Gazzetta n. 157 del 9 luglio 2026 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 6 luglio 2026 Sostituzione dell'allegato della determina n. 819/2026 del 17 luglio 2026, concernente: «Aggiornamento Nota AIFA 39». (Determina n. 914/2026). IL PRESIDENTE Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, recante «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come da ultimo modificato dal decreto 8 gennaio 2024, n. 3 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 11 del 15 gennaio 2024; Visto il vigente regolamento di funzionamento e ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco, adottato dal consiglio di amministrazione con deliberazione del 17 settembre 2025, n. 52, approvato, ai sensi dell'art. 22, commi 3 e 4, del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, dal Ministro della salute di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze e il Ministro per la pubblica amministrazione e pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA (comunicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 220 del 22 settembre 2025); Visto il decreto del Ministro della salute 5 aprile 2024 con cui, a decorrere dalla data dello stesso, il prof. Robert Giovanni Nistico' e' stato nominato Presidente del consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 7 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 9 febbraio 2024 di nomina del dott. Pierluigi Russo quale direttore tecnico-scientifico dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10-bis del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano e successive modificazioni ed integrazioni»; Vista la determina AIFA n. 819/2026 del 17 giugno 2026, concernente «Aggiornamento della Nota AIFA 39», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 144 del 24 giugno 2026; Considerato che occorre sostituire l'allegato alla determina suddetta per correggere alcuni refusi al fine di rendere il testo della Nota piu' chiaro; Visti gli atti d'ufficio; Determina: Art. 1 Sostituzione dell'allegato alla determina AIFA n. 819/2026 del 17 giugo 2026 E' sostituito l'allegato alla determina AIFA n. 819/2026 del 17 giugno 2026, concernente «Aggiornamento della Nota AIFA 39», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 144 del 24 giugno 2026.   NOTA AIFA 39 Ormone della crescita e analoghi (somatropina, somatrogon) La prescrizione di ormone della crescita e analoghi a carico del Servizio sanitario nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, universita', aziende ospedaliere, aziende sanitarie, IRCCS, individuati dalle regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, e' limitata alle condizioni sotto indicate in base all'eta' del soggetto in trattamento. Si sottolinea a tal proposito che la suddivisione in fasce d'eta' sotto riportata fa riferimento all'eta' del soggetto al momento della prescrizione e non al momento della prima diagnosi. NB. Si richiama al rispetto di quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) delle diverse specialita' medicinali, laddove questo preveda indicazioni e/o raccomandazioni piu' restrittive rispetto a quelle riportate nella presente Nota. Periodo neonatale (entro il primo mese di vita) Se durante una crisi ipoglicemica l'ormone della crescita (GH) sierico <5 ng/mL e se e' presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. A partire dal secondo mese fino a due anni di vita Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocita' di crescita (perdita di almeno 0,5 DS di lunghezza) valutato per almeno sei mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. Eta' evolutiva Nelle seguenti condizioni: 1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri: I. Parametri clinico - auxologici: a) statura ≤-3 DS; oppure b) statura ≤-2 DS e velocita' di crescita/anno ≤-1,0 DS per eta' e sesso valutata a distanza di almeno sei mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l'eta' nei bambini di eta' superiore a due anni; oppure c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo due anni consecutivi; oppure d) velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; oppure e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico. associati a: II. Parametri di laboratorio: Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti. Uno dei due test puo' essere GHRH+arginina, laddove disponibile, ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH <20 μg/L. Nota: nei pazienti con diagnosi di GHD effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era GH <10 ng/mL) non e' necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica. 2) Craniofaringioma e altri tumori ipotalamo-ipofisari con riduzione della statura di 0,5 DS/anno/annualizzato Nota: nei casi che presentano due o piu' difetti ipofisari non e' necessario effettuare i test di stimolo. 3) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente; 4) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica; 5) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, in assenza di sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno non trattata, tumore in fase attiva, psicosi attiva; 6) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente; 7) Bambini nati piccoli per l'eta' gestazionale (SGA-Small for gestational age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri: a) Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l'eta' gestazionale, secondo le tavole di Bertino; e/o b) Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino; associate a: eta' ≥4 anni, al momento della proposta di terapia con ormone della crescita e analoghi; statura ≤-2,5 DS e velocita' di crescita < 50° centile; 8) Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata geneticamente, con statura ≤-2,0 DS. Eta' di transizione Si definisce «eta' di transizione» quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l'eta' di venticinque anni. Durante tale periodo la terapia con somatropina puo' proseguire: a) senza rivalutazioni nei soggetti con: 1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata; 2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente tre o piu' deficit ipofisari congeniti o acquisiti, inclusi i soggetti che hanno anche diagnosi di Sindrome di Prader-Willi. b) con rivalutazione (re-testing) in tutti gli altri soggetti con GHD e nei soggetti con diagnosi di Sindrome di Prader-Willi, dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH, se: 1) deficit di GH confermato con GH <6 μg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT); 2) deficit di GH confermato con GH <6 μg/L dopo glucagone. 3) deficit di GH confermato con GH <19 μg/L dopo GHRH+arginina, laddove disponibile. Al raggiungimento della statura definitiva non e' piu' indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie: sindrome di Turner; insufficienza renale cronica; soggetti nati piccoli per eta' gestazionale (SGA); soggetti con alterata funzione del gene SHOX; soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente Eta' adulta La terapia con rGH in eta' adulta e' indicata nei casi di GHD determinato da: 1) Ipopituitarismo da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari; 2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan; 3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata; Test per la diagnosi di GHD nell'eta' adulta: Il cut-off del GH per la diagnosi di GHD dipende dal test diagnostico utilizzato, dal BMI e dall'eta'. I test diagnostici per GHD sono: Test dell'ipoglicemia insulinica (ITT): in pazienti normopeso o sovrappeso (BMI ≤29,9 kg/m²) e con eta' >25 anni: GHD se GH < 3 μg/L; Test al glucagone: in pazienti normopeso o sovrappeso (BMI ≥ 25 e ≤29,9 kg/m²) e alta probabilita' pre-test di GHD: GHD se GH ≤3 μg/L; in pazienti obesi (BMI ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso (BMI ≥ 25 e ≤29,9 kg/m²) con bassa probabilita' pre-test di GHD: GHD se GH ≤1 μg/L. Test al GHRH+arginina (laddove disponibile): in pazienti normopeso (BMI ≥18,5 - ≤ 24,9 kg/m²) o sovrappeso (BMI ≥ 25 e ≤29,9 kg/m²) e con eta' >25 anni: GHD se GH <9 μg/L. in pazienti obesi (BMI ≥30 kg/m²): GHD se GH <4 μg/L; Test con Macimorelin (attualmente non rimborsato dal SSN): il cut-off non e' BMI dipendente: GHD se GH ≤ 2,8 μg/L. In pazienti con tre altri deficit ipofisari gia' accertati, il test di stimolo per la diagnosi di GHD non e' necessario in quanto la presenza del deficit e' altamente probabile (>95%) e dimostrata da valori di IGF-I valutati per cut-off di eta' - e sesso - dipendenti inferiori al valore normativo di riferimento. Pertanto, solo in questa tipologia di pazienti la prescrizione di GH puo' essere effettuata senza esecuzione del test di stimolo. Descrizione completa della nota: razionale. 1. Eta' evolutiva Uno dei due test per la diagnosi di GHD puo' essere GHRH+arginina, laddove disponibile, e in tal caso per GHD si intende una risposta di GH <20 μg/L. La terapia con somatropina puo' essere rimborsata solo se autorizzata dalla commissione regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento con ormone della crescita e analoghi in soggetti di eta' inferiore a otto anni nelle femmine e nove anni nei maschi o di eta' maggiore purche' impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner), con eta' ossea inferiore ai dieci anni nelle femmine e undici anni nei maschi, con statura <-3 DS oppure statura <-2,5 DS e velocita' di crescita/anno <-1 DS rispetto alla norma per eta' e sesso, misurata con le stesse modalita' a distanza di almeno sei mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, Nel craniofaringioma una riduzione significativa della velocita' di crescita e' considerata tale quando e' una diminuzione di almeno 0,5 DS/anno (vedi I. Parametri clinico - auxologici dell'eta' evolutiva e bibliografia allegata alla nota). Pertanto, una velocita' di crescita < -1 DS nell'ultimo anno o una diminuzione dell'altezza espressa in DS di oltre 0,5 DS nell'ultimo anno/annualizzato puo' essere considerata suggestiva di GHD in un soggetto con craniofaringioma. La velocita' di crescita di sei mesi annualizzata e' sufficiente per considerare il trattamento con rGH senza ricorrere alla diagnosi biochimica mediante i test di stimolo. Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale. Il dosaggio delle formulazioni a base di somatropina non dovra' superare 50 μg/kg/die (raccomandazione EMA). Analoghi della somatropina e terapia long-acting: gli analoghi long acting della somatropina non sono indicati per il trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano ricevuto anche una diagnosi di GHD. Valutazione del trattamento e interruzione La valutazione dell'efficacia e della sicurezza della somatropina long acting deve essere presa in considerazione a intervalli di circa 6-12 mesi e puo' essere valutata esaminando i parametri auxologici, la biochimica (IGF-1, ormoni, livelli di glucosio) e la fase puberale. Nel corso del trattamento, si raccomanda il monitoraggio di routine dei livelli sierici di DS dell'IGF-1. Durante la puberta' devono essere prese in considerazione valutazioni piu' frequenti. Il trattamento deve essere interrotto quando vi e' evidenza di saldatura delle epifisi. Il trattamento deve essere interrotto anche nei pazienti che hanno raggiunto l'altezza finale o che sono prossimi al suo raggiungimento, cioe' caratterizzati da una velocita' di crescita staturale <2 cm/anno o da un'eta' ossea >14 anni nelle ragazze o >16 anni nei ragazzi. 2. Eta' di transizione Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno tre deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo non sono necessari. 3. Eta' adulta Il rigoroso rispetto dei criteri clinici ed ormonali per la diagnosi di GHD esclude la possibilita' di un uso improprio o eccessivo della somatropina. 4. Attivita' sportiva Per chiunque pratichi attivita' sportiva organizzata sotto l'egida della Federazione internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato italiano paralimpico (CIP), anche se il trattamento che effettua e' contemplato dalla Nota 39, e' comunque necessario ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping. In accordo con le linee guida della WADA (TUE Physician Guidelines GHD Version 2.1 and 2.2 July 2020. Growth hormone deficiency and other indications for growth hormone therapy. Adult-Child and adolescent), i cut-off per l'adulto sono <5 ng/mL per l'ITT, < 2,7 ng/mL per il test al Macimorelin, <3 ng/mL per il test al Glucagone; mentre per il bambino e l'adolescente il cut-off e' < 7 ng/ml in 2 consecutivi test di stimolo come ITT, Arginina, Glucagone, Clonidina. mentre per il retesting dopo washout, i cut-off sono per l'ITT <5 ng/mL, per il Glucagone <5 ng/mL e per il Macimorelin <2,8 ng/mL. 5. Commissioni regionali In ogni regione sono costituite le commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con ormone della crescita e analoghi a livello regionale. Le commissioni svolgono attivita' valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita' della terapia con ormone della crescita e analoghi nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di ormone della crescita e analoghi per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate e' da ritenersi off-label ed e', pertanto, soggetto alla normativa vigente. A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle societa' scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto superiore di sanita'. 6. Sorveglianza L'Istituto superiore di sanita' (ISS) e' incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un registro informatizzato dell'ormone della crescita (Registro nazionale degli assuntori dell'ormone della crescita-RNAOC), incluso nel decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 3 marzo 2017-allegato B (Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, 12 maggio 2017). L'attivita' del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le commissioni regionali, nominate dalle singole regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione dell'ormone della crescita e analoghi e supervisionano l'attivita' dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell'ISS, o in registri regionali (compreso quello delle malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel rapporto nazionale del RNAOC, e' condizione vincolante per la rimborsabilita' della terapia da parte del SSN. Annualmente l'Istituto superiore di sanita' provvedera' a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) e alla conferenza degli assessori alla sanita' delle regioni e province autonome. 7. Test disponibili per la diagnosi di GHD Test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) Il test ITT richiede stretta supervisione medica e infermieristica dedicata per tutta la durata del test per il timore di ipoglicemia (con necessita' di esecuzione in regime di day hospital): e' pericoloso in alcuni pazienti per i potenziali effetti collaterali legati alla neuroglicopenia (fino alla perdita di coscienza, con il rischio di crisi epilettiche) ed e' del tutto controindicato nei pazienti anziani e in quelli a rischio cardio-cerebrovascolare. Inoltre, i pazienti con insulino-resistenza possono non raggiungere l'ipoglicemia perche' richiedono alte dosi di insulina, con l'aumento del rischio di ipoglicemia tardiva. Test Glucagone Il test al Glucagone prevede la somministrazione di glucagone, 1 mg i.m. (1,5 mg nei soggetti con peso superiore ai 90 Kg) e, previa inserzione di ago-cannula e.v., raccolta di campioni ematici per la determina di GH (determinazioni di GH ai tempi: 0', +30', +60', +90', +120', +150', +180', +210', +240'). Il valore al picco del GH non sembra essere influenzato ne' dall'eta' del paziente, ne' dal genere. La durata del test puo' essere ridotta a 3 ore, riducendo il numero dei campioni prelevati, senza compromettere l'accuratezza diagnostica. Il test con Glucagone riconosce una ottima tollerabilita' e rari effetti collaterali (talvolta riferita nausea e possibilita' di lievi ipoglicemie tardive). Test con Macimorelin (attualmente non rimborsato dal SSN) Il test prevede la somministrazione orale del peptide GHRP (agonista del recettore della ghrelina sulle cellule somatotrope ipofisarie) alla dose di 0,5 mg per Kg di peso corporeo con determina dei valori di GH ai tempi +30', +45', +60' e +90'. Il test e' solitamente ben tollerato e con scarsi effetti collaterali (talvolta lieve disgeusia). Tuttavia, in alcuni pazienti e' stato segnalato un aumento del QT in conseguenza alla somministrazione di Macimorelin: ne viene pertanto consigliato un cauto utilizzo in pazienti con note condizioni pro-aritmiche o in quei pazienti che sono gia' in terapia con farmaci di per se' in grado di determinare un allungamento del QT. Bibliografia: Aimaretti G, Corneli G, Razzore P, Bellone S, Baffoni C, Arvat E, Camanni F, Ghigo E. Comparison between insulin-induced hypoglycemia and growth hormone (GH)-releasing hormone + arginine as provocative tests for the diagnosis of GH deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(5): 1615-8. Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab. 2004; 15: 252-58. Bertino E, Spada E, Occhi L, Coscia A, Giuliani F, Gagliardi L, Gilli G, Bona G, Fabris C, De Curtis M, Milani S. 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