Gazzetta n. 273 del 24 novembre 2025 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 17 novembre 2025 Inserimento del medicinale Nivolumab, in associazione a Ipilimumab, nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo Nivolumab in monoterapia per 11 cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana 6), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell'11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale). (Determina n. 1572/2025). IL PRESIDENTE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, recante «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59», e successive modificazioni; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come da ultimo modificato dal decreto 8 gennaio 2024, n. 3 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 11 del 15 gennaio 2024; Visto il regolamento di funzionamento e ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco con annessa rimodulazione della dotazione organica, adottato dal consiglio di amministrazione con delibera n. 52 del 17 settembre 2025, il cui avviso e' stato pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 220 del 22 settembre 2025; Visto il decreto del Ministro della salute 5 aprile 2024 con cui, a decorrere dalla data dello stesso, il prof. Robert Giovanni Nistico' e' stato nominato Presidente del consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 7 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 9 febbraio 2024 di nomina del dott. Pierluigi Russo quale direttore tecnico-scientifico dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10-bis del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 2 febbraio 2024 di costituzione della nuova Commissione scientifico-economica (CSE) dell'AIFA, ai sensi dell'art. 19 del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, e successive modifiche, relativo alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determina del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare, l'art. 1, comma 4, che dispone l'erogazione a totale carico del Servizio sanitario nazionale per i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata; Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF), del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648; Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico e di spesa dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70; Considerate le evidenze relative all'efficacia e alla sicurezza dei medicinali «Nivolumab» e «Ipilimumab» in associazione, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo «Nivolumab» in monoterapia per undici cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana sei), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell'11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale); Ritenuto, pertanto, opportuno rendere disponibili, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali «Nivolumab» e «Ipilimumab» in associazione, nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma cutaneo o a sede primitiva sconosciuta in stadio III con una o piu' metastasi linfonodali macroscopiche clinicamente rilevabili (le metastasi in transit resecabili se ≤3 sono consentite); Tenuto conto della decisione assunta dalla CSE dell'AIFA nella riunione del 14, 15, 16, 17 e 18 luglio 2025 - stralcio verbale n. 25; Vista la delibera di approvazione del consiglio di amministrazione di AIFA del 17 settembre 2025, n. 60; Ritenuto, pertanto, di includere i medicinali «Nivolumab» e «Ipilimumab» in associazione, nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo «Nivolumab» in monoterapia per undici cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana 6), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell'11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale); Determina: Art. 1 1. I medicinali NIVOLUMAB e IPILIMUMAB in associazione sono inseriti, ai sensi dell'art. 1, comma 4-bis, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco, e sono erogabili, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, per il trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo «Nivolumab» in monoterapia per undici cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana 6), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell' 11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale), nel rispetto delle condizioni indicate nell'allegato 1 che fa parte integrante della presente determina. 2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it   Allegato 1 Denominazione: «Nivolumab» e «Ipilimumab» in associazione. Indicazione terapeutica. Trattamento neoadiuvante dei pazienti affetti da melanoma, seguito da trattamento adiuvante con solo «Nivolumab» in monoterapia per undici cicli solo nei pazienti che, dopo intervento chirurgico (dissezione linfonodale terapeutica ed eventuale resezione di metastasi in-transit alla settimana 6), hanno registrato una risposta patologica parziale (definita come persistenza dell'11-50% di tumore residuo vitale) o una non risposta patologica (definita come persistenza del ≥50% di tumore residuo vitale). Criteri di inclusione. Pazienti adulti affetti da melanoma cutaneo o a sede primitiva sconosciuta in stadio III con una o piu' metastasi linfonodali macroscopiche clinicamente rilevabili (le metastasi in transit resecabili se ≤3 sono consentite) definito secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) VIIII edizione. La definizione di malattia clinicamente rilevabile si riferisce alla presenza di linfonodi palpabili, linfonodi non palpabili ma di dimensioni aumentate all'imaging TC (asse corto 15 mm secondo criteri RECIST 1.1) o linfonodi positivi alla PET confermate da esame istologico. Criteri di esclusione. Pazienti in trattamento con dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. Pazienti con melanoma uveale e mucosale, con metastasi a distanza da melanoma. Pazienti con sole metastasi in transit senza conferma cito- o istologica di presenza di coinvolgimento linfonodale non sono invece eleggibili. Gravidanza e allattamento. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale. Fino a nuova determina dell'Agenzia italiana del farmaco. Piano terapeutico. Schema posologico. Le dosi raccomandate per la fase neoadiuvante di «Nivolumab» e di «Ipilimumab» sono rispettivamente di 240 mg e di 80 mg, per due cicli ogni tre settimane, somministrati mediante via endovenosa nell'arco di trenta minuti. I pazienti devono essere trattati con «Nivolumab» 240 mg + Ipilimumab 80 mg per due cicli prima dell'intervento chirurgico o fino alla progressione di malattia o comparsa di tossicita' inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante nei soli pazienti che non hanno ottenuto una risposta patologica maggiore dopo trattamento neoadiuvante con «Nivolumab» 480 mg, ogni quattro settimane, fino alla comparsa di recidiva di malattia, tossicita' inaccettabile o al completamento del trattamento (undici cicli). Altre condizioni da osservare. Le modalita' previste dagli articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso informato, modalita' di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. Parametri per il monitoraggio clinico. Esami ematochimici: emocromo piastrine glicemia AST ALT azotemia creatinininemia, bilirubina totale e frazionata prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni somministrazione successiva. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacita' focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). Monitoraggio delle reazioni avverse immuno-correlate. La valutazione clinica e l'imaging TC total body deve essere effettuato alla settimana 6 (ossia prima dell'intervento chirurgico o l'inizio della terapia adiuvante nel braccio neoadiuvante e adiuvante rispettivamente) e successivamente alla settimana 12 (prima dell'inizio della terapia adiuvante nel braccio neoadiuvante). Successivamente, l'imaging TC total body deve essere eseguito ogni dodici settimane fino alla fine del terzo anno.   Art. 2 La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 17 novembre 2025 Il Presidente: Nistico'