Gazzetta n. 167 del 21 luglio 2025 - AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

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AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

DETERMINA 9 luglio 2025

Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano, a base di pembrolizumab, «Keytruda». (Determina n. 961/2025).

IL PRESIDENTE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze del 20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione e il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopracitato, cosi' come modificato dal decreto del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze, n. 53 del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17, comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate, recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione europea del 24 novembre 2008 concernente l'esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all'immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante «Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un piu' alto livello di tutela della salute» e, in particolare, l'art. 12, comma 5;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come da ultimo modificato dal decreto del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze 8 gennaio 2024, n. 3, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n. 11 del 15 gennaio 2024;
Visto il decreto del Ministro della salute 5 aprile 2024 con cui, a decorrere dalla data dello stesso, il prof. Robert Giovanni Nistico' e' stato nominato Presidente del consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 7 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Ministro della salute 9 febbraio 2024 di nomina del dott. Pierluigi Russo quale direttore tecnico - scientifico dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10-bis del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni;
Visto l'art. 18 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge annuale per il mercato e la concorrenza 2021» che, in particolare, per i medicinali di cui al comma 3, prevede la presentazione da parte della ditta titolare di una domanda di classificazione, di cui al comma 1 della legge 8 novembre 2012, n. 189, entro trenta giorni successivi alla loro autorizzazione all'immissione in commercio;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 28 maggio 2025 che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1° aprile 2025 al 30 aprile 2025 unitamente all'insieme dei nuovi farmaci e delle nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate, dalla Commissione scientifica ed economica (CSE) di AIFA in data 16-20 giugno 2025;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio (Prot.n. 0152731-31.12.2021- AIFA_UMGR-P), di approvazione del piano di distribuzione e ridistribuzione del materiale educazionale del medicinale «Keytruda» (pembrolizumab);
Visti gli atti di ufficio;

Determina:

1. La nuova confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai fini della fornitura:
KEYTRUDA
descritta in dettaglio nell'allegato, che forma parte integrante del presente provvedimento, e' collocata in apposita sezione della classe, di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita'.
2. Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve comunicare all'AIFA - servizio on-line https://www.aifa.gov.it/comunicazione-prima-commercializzazione - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della commercializzazione del medicinale.
3. Per i medicinali, di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158 convertito dalla legge 8 novembre 2012, n. 189 di collocazione nella classe C (nn) di cui alla presente determina, che non ottemperino alla presentazione della domanda di classificazione in fascia di rimborsabilita' entro il termine di trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA, ai sensi dell'art. 18 della legge 5 agosto 2022, n. 118 verra' data informativa sul sito internet istituzionale dell'AIFA e sara' applicato l'allineamento al prezzo piu' basso all'interno del quarto livello del sistema di classificazione anatomico terapeutico chimico (ATC).
4. La presente determina entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
5. I successivi provvedimenti di classificazione e rimborsabilita', ai sensi dell'art. 8, comma 10 della legge 24 dicembre 1993, n. 537, verranno pubblicati unicamente sul portale «Trovanorme» accessibile dal sito istituzionale dell'Agenzia sviluppato in collaborazione con l'Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato, dei quali sara' dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 9 luglio 2025

Il Presidente: Nistico'

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n. 189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita' nelle more della presentazione da parte dell'azienda interessata di una domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di tali documenti.

Nuove confezioni:
KEYTRUDA
Codice ATC - Principio attivo: L01FF02 Pembrolizumab
Titolare: Merck Sharp & Dohme B.V.
Cod. Procedura EMEA/H/C/003820/IB/0164
GUUE 28 maggio 2025
Indicazioni terapeutiche
Melanoma
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento di adulti e adolescenti di eta' pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di eta' pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio IIB, IIC o III e che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante, e' indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile ad alto rischio di recidiva negli adulti (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad alto rischio di recidiva dopo resezione completa e chemioterapia a base di platino (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50% in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.).
«Keytruda», in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non e' positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.
«Keytruda», in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti.
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1% e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere «Keytruda».
Mesotelioma maligno della pleura (MPM)
«Keytruda», in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, e' indicato nel trattamento di prima linea di adulti con mesotelioma maligno della pleura non epitelioide non resecabile.
Linfoma di Hodgkin classico (cHL)
«Keytruda» in monoterapia e' indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di eta' pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non e' un'opzione di trattamento.
Carcinoma uroteliale
«Keytruda», in associazione a enfortumab vedotin, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico negli adulti.
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)
«Keytruda», in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50% e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule renali (RCC)
«Keytruda», in associazione ad axitinib, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma a cellule renali a maggior rischio di recidiva a seguito di nefrectomia o a seguito di nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).
Carcinomi con elevata instabilita' dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient)
Carcinoma del colon-retto (CRC)
«Keytruda» in monoterapia e' indicato negli adulti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR nei seguenti setting:
trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico;
trattamento del carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico dopo precedente terapia di associazione a base di fluoropirimidina.
Carcinomi non del colon-retto
«Keytruda» in monoterapia e' indicato nel trattamento dei seguenti tumori MSI-H o dMMR negli adulti con:
carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente, con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia;
carcinoma gastrico, dell'intestino tenue o delle vie biliari, non resecabile o metastatico, con progressione della malattia durante o dopo almeno una precedente terapia.
Carcinoma dell'esofago
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)
«Keytruda», in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico, e' indicato nel trattamento di adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1).
«Keytruda», in associazione a chemioterapia, e' indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma dell'endometrio (EC)
«Keytruda», in associazione a carboplatino e paclitaxel, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell'endometrio primario avanzato o ricorrente negli adulti che sono candidati a terapia sistemica.
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, e' indicato nel trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente negli adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia.
Carcinoma della cervice
«Keytruda», in associazione a chemioradioterapia (radioterapia a fasci esterni seguita da brachiterapia), e' indicato nel trattamento del carcinoma della cervice localmente avanzato in Stadio III - IVA secondo FIGO 2014 negli adulti che non hanno ricevuto una precedente terapia definitiva.
«Keytruda», in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, e' indicato nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.
Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (gastro-oesophageal junction, GEJ)
«Keytruda», in associazione a trastuzumab, chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, e' indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, e' indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma delle vie biliari (Biliary tract carcinoma, BTC)
«Keytruda», in associazione a gemcitabina e cisplatino, e' indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti.
Modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.
Test PD-L1
Se specificato nell'indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con «Keytruda» sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).
Test MSI/MMR
Se specificato nell'indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con «Keytruda» sulla base dello stato tumorale MSI-H/dMMR deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
«Keytruda» e' per uso endovenoso.
Deve essere somministrato per infusione nell'arco di 30 minuti. «Keytruda» non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
Quando «Keytruda» viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, «Keytruda» deve essere somministrato per primo.
Quando «Keytruda» viene somministrato in associazione a enfortumab vedotin, «Keytruda» deve essere somministrato dopo enfortumab vedotin se somministrato nello stesso giorno.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/15/1024/003 - A.I.C.: 044386035 /E in base 32: 1BBKRM - 25 mg/ml - Concentrato per soluzione per infusione - Uso endovenoso - Flaconcino (vetro) 4 ml - 2 Flaconcini
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione dei PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attivita' e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio e' modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Prima del lancio di «Keytruda» in ogni Stato membro il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve accordarsi sul contenuto e sul formato del programma educazionale, compresi i mezzi di comunicazione, le modalita' di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma, con l'Autorita' nazionale competente.
Il programma educazionale ha lo scopo di aumentare la consapevolezza dei pazienti e/o di coloro che li accudiscono sui segni e sui sintomi rilevanti per un/una precoce riconoscimento/individuazione delle potenziali reazioni avverse immuno-mediate (imARs).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che in ogni Stato membro dove «Keytruda» e' in commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/coloro che li accudiscono e che si prevede possano prescrivere e usare «Keytruda» abbiano accesso al/venga fornito il materiale educazionale per il paziente.
Il materiale educazionale per il paziente deve contenere:
Scheda per il paziente
La scheda per il paziente deve contenere i seguenti elementi chiave:
descrizione dei principali segni o sintomi delle imARs e dell'importanza di informare immediatamente il medico in caso di comparsa dei sintomi;
richiamo all'importanza di non cercare di trattare autonomamente alcun sintomo senza avere prima consultato l'operatore sanitario;
richiamo all'importanza di portare sempre con se' la scheda per il paziente e di mostrarla in occasione di tutte le visite mediche effettuate da operatori sanitari diversi dal medico prescrittore (ad es. gli operatori sanitari del pronto soccorso).
La scheda rammenta al paziente i principali sintomi che devono essere riferiti immediatamente al medico/infermiere. Inoltre richiede al paziente di inserire i recapiti del medico e di mettere gli altri medici a conoscenza del trattamento con «Keytruda».
Obbligo di condurre attivita' post-autorizzative
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

Parte di provvedimento in formato grafico

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in strutture ad esso assimilabili (OSP).