Gazzetta n. 210 del 7 settembre 2024 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 30 agosto 2024 Inserimento del medicinale Blinatumomab (Blincyto) nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento. (Determina n. 436/2024). IL PRESIDENTE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come da ultimo modificato dal decreto 8 gennaio 2024, n. 3, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n. 11 del 15 gennaio 2024; Visto il vigente regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco, pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno 2016); Visto il decreto del Ministro della salute 5 aprile 2024 con cui, a decorrere dalla data dello stesso, il prof. Robert Giovanni Nistico' e' stato nominato presidente del consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 7 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 9 febbraio 2024 di nomina del dott. Pierluigi Russo quale direttore tecnico-scientifico dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10-bis del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2018 che ha ricostituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA, di cui all'art. 19 del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, per la durata di tre anni; Visto l'art. 38 del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152, convertito in legge, con modificazioni, dall'art. 1, comma 1, legge 29 dicembre 2021, n. 233, il quale prevede la proroga della Commissione consultiva tecnico-scientifica e del Comitato prezzi e rimborso operanti presso l'Agenzia italiana del farmaco fino al 28 febbraio 2022, successivamente prorogato fino al 1° dicembre 2023, in virtu' del decreto-legge 29 settembre 2023, n. 132; Visto il decreto del Ministro della salute 2 febbraio 2024 di costituzione della nuova Commissione scientifico-economica (CSE) dell'AIFA, ai sensi dell'art. 19 del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648 e successive modifiche, relativo alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare, l'art. 1, comma 4, che dispone l'erogazione a totale carico del Servizio sanitario nazionale per i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata; Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF), del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648; Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico e di spesa dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70; Tenuto conto dei risultati dello studio di fase II (N Engl J Med. 2023; 388(17): 1572-1581) relativi all'efficacia e sicurezza del medicinale «Blinatumomab» in pazienti, di eta' inferiore a un anno, con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B e con un riarrangiamento del gene che codifica l'istone-lisina N-metiltransferasi 2A (KMT2A); Tenuto conto dei risultati parziali relativi alla sicurezza dello studio clinico di fase III AIEOP-BFM 2017; Tenuto conto dei dati dello studio del NICE (Hodder A, Mishra AK, Enshaei A, et al. «Blinatumomab» for First-Line Treatment of Children and Young Persons With B-ALL. J Clin Oncol. 2024;42(8):907-914.) che ha evidenziato vantaggi in termini di riduzione della tossicita' per centocinque pazienti trattati con Blinatumomab; Ritenuto, pertanto, opportuno rendere disponibile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, il medicinale Blinatumomab (Blincyto), in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento; Tenuto conto della decisione assunta dalla CTS dell'AIFA nella riunione dell'8, 9 e 10 gennaio 2024 - stralcio verbale n. 101; Vista la delibera di approvazione del consiglio di amministrazione di AIFA del 17 aprile 2024, n. 7; Tenuto conto della decisione assunta dalla CSE dell'AIFA nella riunione del 10, 11, 12, 13 e 14 giugno 2024 - stralcio verbale n. 5; Vista la delibera di approvazione del consiglio di amministrazione di AIFA del 17 luglio 2024, n. 29; Ritenuto, pertanto, di includere il medicinale Blinatumomab (Blincyto) nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento; Determina: Art. 1 1. Il medicinale BLINATUMOMAB (Blincyto) e' inserito, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco, ed e' erogabile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento, nel rispetto delle condizioni indicate nell'allegato 1 che fa parte integrante della presente determina. 2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it   Allegato 1 Denominazione: BLINATUMOMAB. Indicazione terapeutica: in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, definiti ad alto rischio sulla base dei criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM 2017, come parte della terapia di consolidamento. Criteri di inclusione: pazienti di eta' < diciotto anni (fino a diciassette anni e trecentosessantacinque giorni) al giorno della diagnosi; leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi; leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL) di nuova diagnosi che soddisfa uno dei seguenti criteri: bilineare o con una popolazione linfoblastica dominante o se esiste un altro ragionevole razionale per trattare il paziente con un regime terapeutico; LLA bifenotipica di linea T o B dominante; leucemia indifferenziata acuta (AUL) di nuova diagnosi; pazienti definiti ad alto rischio sulla base dei seguenti criteri identificati nel protocollo AIEOP-BFM: non raggiungono una remissione completa (CR) al giorno trentatre; anomalie citogenetiche quali: KMT2A-AFF1 (MLL-AF4), TCF3-HLF (E2A-HLF); ipodiploidia; MRD misurata al giorno quindici mediante citometria a flusso (FCM) ≥ 10% e alterazione genetica ETV6-RUNX1 (TEL-AML1); alterazione genetica IKZF1plus e positivita' alla MRD misurata al time-point 1 (TP1) mediante PCR, o non conclusiva e non positiva per alterazioni quali: ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1, riarrangiamenti KMT2A diverso da KMT2A-AFF1; MRD misurata mediante PCR al TP1 ≥ 5x10-4 e positiva< 5x10-4 al time-point 2 (TP2); MRD misurata mediante PCR al TP2 ≥ 5x10-4 ; pazienti di eta' <un anno e qualsiasi riarrangiamento KMT2A (MLL). Criteri di esclusione: LLA cromosoma Philadelphia positiva [BCR-ABL1 o t (9;22) positiva]; leucemia bilineare con un sottoinsieme separato sia di blasti non linfoblastici (>10% delle cellule totali) che linfoblastici; patologie associate che controindicano il trattamento in accordo con il protocollo AIEOP-BFM 2017; LLA diagnosticata come seconda neoplasia maligna e precedente chemioterapia e/o radioterapia; evidenza di gravidanza o periodo di allattamento. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale: fino a nuova determina dell'Agenzia italiana del farmaco. Piano terapeutico: il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a precursori cellule B nei pazienti pediatrici ad alto rischio prevede: due cicli di «Blinatumomab» dopo la somministrazione del primo blocco di chemioterapia di consolidamento ad alta intensita', secondo il protocollo AIEOP-BFM 2017; ogni ciclo di «Blinatumomab» consiste in ventotto giorni di infusione endovenosa continua del farmaco seguiti da un intervallo di quattordici giorni senza trattamento (totale quarantadue giorni) come mostrato nella tabella di seguito riportata. ===================================================================== | Paziente pediatrico di nuova diagnosi di LLA-B ad alto rischio | +===================================================================+ |Ciclo | +----------------------------+--------------------------------------+ | |Giorni 1-28 | |Ciclo 1 di consolidamento |15 µg/m²/die | +----------------------------+---------------+----------------------+ | | |14 giorni liberi da | |Intervallo |Giorni 29-42 |qualunque trattamento | +----------------------------+---------------+----------------------+ | |Giorni 1-28 | |Ciclo 2 di consolidamento |15 µg/m²/die | +----------------------------+---------------+----------------------+ | | |14 giorni liberi da | |Intervallo |Giorni 29-42 |qualunque trattamento | +----------------------------+---------------+----------------------+ Solo nel caso in cui il midollo di un paziente risulti essere in M3 (≥25 % di blasti leucemici) all'inizio del primo ciclo di «Blinatumomab», si iniziera' il primo ciclo di terapia al dosaggio di 5µg/m²/die per i primi sette giorni di trattamento per poi aumentare la dose a 15 µg/m2/die nei restanti giorni, fino al completamento del ciclo. Interruzione del trattamento/modifica della dose: nella tabella sottostante vengono indicati i casi in cui interrompere la somministrazione o modificare la dose di «Blinatumomab» in rapporto al tipo e al grado di tossicita' manifestata dal paziente. ===================================================================== | Tossicita | Grado* | Azione | +====================+====================+=========================+ | | |Interrompere | | | |blinatumomab fino | | | |alla risoluzione, poi | | | |riprendere BLINCYTO a | | | |5 mcg/m²/die. | | |Grado 3 |Aumentare la dose | | | |fino a 15 mcg/m²/die | |Sindrome da rilascio| |dopo 7 giorni, se la | |di citochine, sin- | |tossicita' non si | |drome da lisi tumo- | |ripresenta. | |rale +--------------------+-------------------------+ | | |Interrompere | | |Grado 4 |definitivamente | | | |blinatumomab. | +--------------------+--------------------+-------------------------+ | | |In caso di convulsione | | | |interropmpere | | | |blinatumomab e | | | |procedere come per | | | |altre tossicita' | | |Convulsione |neurologiche di grado | | | |3. Interrompere | | | |definitivamente | |Tossicita' | |BLINCYTO se si | |neurologica | |verifica piu' di una | | | |convulsione. | | +--------------------+-------------------------+ | | |Interrompere blinatumomab| | | |fino a che la tossicita' | | | |non sia di grado ≤ 1 | | | |(lieve) e per almeno 3 | | | |giorni, quindi riprendere| | | |blinatumomab con 5 | | | |mcg/m²/die. Aumentare la | | | |dose fino a 15 mcg/m²/die| | | |dopo 7 giorni, se la | | | |tossicita' non si | | | |ripresenta. Per | | | |riprendere, pretrattare | | | |con una dose da 0.2-0.4 | | | |mg/kg di desametasone | | | |(dose massima 24 mg). | | | |Dopodiche' ridurre | | | |desametasone gradualmente| | | |nell'arco di 4 giorni. Se| | | |la tossicita' si e' | | | |manifestata a 5 | | | |mcg/m²/die o impiega piu'| | | |di 7 giorni per | | | |risolversi, interrompere | | | |definitivamente | | |Grado 3 |blinatumomab. | | +--------------------+-------------------------+ | | |Interrompere | | |Grado 4 |definitivamente BLINCYTO.| +--------------------+--------------------+-------------------------+ | | |Se clinicamente | | | |rilevante, interrompere | | | |blinatumomab fino a non | | | |piu' del grado 1 (lieve),| | | |quindi riprendere | | | |BLINCYTO con 5 | | | |mcg/m²/die. Aumentare la | | | |dose fino a 15 mcg/m²/die| | | |dopo 7 giorni, se la | |Enzimi epatici | |tossicita' non si | |elevati |Grado 3 |ripresenta. | | +--------------------+-------------------------+ | | |Valutare la definitiva | | | |interruzione di | | |Grado 4 |blinatumomab. | +--------------------+--------------------+-------------------------+ | | |Interrompere BLINCYTO | | | |fino a che la tossicita' | | | |non sia di grado ≤ 1 | | | |(lieve), quindi | | | |riprendere blinatumomab | |Altre reazioni | |con 5 mcg/m²/die. | |avverse clinicamente| |Aumentare la dose fino a | |rilevanti (a | |15 mcg/m²/die dopo 7 | |giudizio del medico | |giorni, se la tossicita' | |curante) |Grado 3 |non si ripresenta. | | +--------------------+-------------------------+ | | |Valutare la definitiva | | | |interruzione di | | |Grado 4 |blinatumomab | +--------------------+--------------------+-------------------------+ *Sulla base della versione 4.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI. Il grado 3 e' grave e il grado 4 e' potenzialmente fatale Altre condizioni da osservare: le modalita' previste dagli articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso informato, modalita' di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. Parametri per il monitoraggio clinico: si raccomanda il trattamento in regime di ricovero per i primi sette giorni del primo ciclo di «Blinatumomab» e per i primi tre giorni del secondo ciclo. In particolare, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e laboratoristico nelle prime settantadue ore di trattamento in considerazione dei potenziali eventi avversi legati alla ridistribuzione dei linfociti T e alla cytokine release syndrome (CRS) causate dalla somministrazione di «Blinatumomab». Medici e infermieri esperti in medicina d'urgenza devono essere disponibili per un intervento immediato in caso di complicazioni. Nei pazienti che ricevono «Blinatumomab», i rischi piu' importanti da un punto di vista clinico sono costituiti da: CRS, infezioni, citopenie, disturbi elettrolitici, disturbi del sistema nervoso, pancreatite e tossicita' epatica. Per questo motivo, le funzioni d'organo dovrebbe essere strettamente monitorate, sia dal punto di vista clinico che laboratoristico, durante la somministrazione di «Blinatumomab». In particolare, devono essere monitorale lo stato mentale e le funzioni neurologiche. Se dopo i primi sette giorni di trattamento del primo ciclo (e dopo i primi tre del secondo) le condizioni cliniche del paziente sono buone e stabili, la terapia puo' essere proseguita in regime ambulatoriale/DH, a condizione che sia assicurato un servizio di emergenza h24 in caso di necessita'. In questo setting, e' necessario eseguire almeno un controllo clinico e laboratoristico a settimana (vedi Tabella 1). Tabella 1 =================================================================== | |Emocromo con | | | | | | conta | | Dosaggio |Valutazione| |Giorno |differenziale|Biochimica§ | Immunoglobuline  |midollare  | +=======+=============+============+==================+===========+ |Ciclo 1| |   |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |    | | | | | |Giorno | | | | | | 1 | X | X | X  | X | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |    | | | | | |Giorno | | | | | | 2 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | |Giorno | | | | | | 15 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | |Giorno | | | | | | 22 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | |Giorno | | | | | | 29 | X | X |   | X | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |Ciclo 2|   |   |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |    | | | | | |Giorno | | | | | | 1 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | | Giorno| | | | | | 2 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | |Giorno | | | | | | 15 | X | X |   | | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ |   | | | | | |Giorno | | | | | | 29 | X | X | X | X | +-------+-------------+------------+------------------+-----------+ § Deve includere enzimi epatici e pancreatici; funzionalita' renale, elettroliti, LDH, proteina C-reattiva   Art. 2 La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 30 agosto 2024 Il Presidente: Nistico'