Gazzetta n. 190 del 16 agosto 2023 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 30 maggio 2023 Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next generation sequencing (NGS). IL MINISTRO DELLA SALUTE Vista la legge 23 dicembre 1978, n. 833, di istituzione del Servizio sanitario nazionale; Visto l'art. 12, comma 2, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, che stabilisce che una quota pari all'1% del Fondo sanitario nazionale e' destinata al finanziamento di iniziative previste da leggi nazionali o dal Piano sanitario nazionale riguardanti programmi speciali di interesse e rilievo interregionale o nazionale per ricerche o sperimentazioni; Visto l'art. 4 del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, «Riordinamento del Ministero della sanita', a norma dell'art. 1, comma 1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421»; Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, recante «Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996» e, in particolare, l'articolo 4 che stabilisce che «Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, a partire dal 1° gennaio 1997, i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dall'AIFA, conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa, previa valutazione della commissione consultiva tecnico-scientifica. Se e' disponibile un'alternativa terapeutica nell'ambito dei farmaci autorizzati, la presenza nell'elenco di cui al precedente periodo del medicinale non autorizzato, con conseguente erogazione dello stesso a carico del Servizio sanitario nazionale, e' ammessa unicamente nel caso in cui a giudizio della commissione tecnico-scientifica dell'AIFA, il medicinale possieda un profilo di sicurezza, con riferimento all'impiego proposto, non inferiore a quella del farmaco autorizzato e quest'ultimo risulti eccessivamente oneroso per il Servizio sanitario nazionale»; Visto l'art. 48, commi 18 e 19 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, concernente l'istituzione di un fondo presso l'Agenzia italiana del farmaco (in seguito «AIFA») in cui le Aziende farmaceutiche versano un contributo pari al 5% delle spese autocertificate, decurtate delle spese per il personale addetto. Le risorse confluite nel suddetto fondo per il 50% sono destinate alla costituzione di un fondo nazionale per l'impiego, a carico del SSN, di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie; Visto l'art. 3 del decreto-legge 20 marzo 2014, n. 36, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 maggio 2014, n. 79, con il quale si autorizza l'erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale per i medicinali che possono essere utilizzati per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purche' tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunita' medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicita' e appropriatezza; Visto il documento recante «Revisione delle linee guida organizzative e delle raccomandazioni per la rete oncologica che integra l'attivita' ospedaliera per acuti e post-acuti con l'attivita' territoriale», sul quale e' stato sancito accordo dalla conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano in data 17 aprile 2019 (rep. atti n. 59/CSR); Visto l'art. 1, comma 1037 della legge 30 dicembre 2020, n. 178, il quale stabilisce che «Per l'attuazione del programma Next Generation EU e' istituito, nello stato di previsione del Ministero dell'economia e delle finanze, quale anticipazione rispetto ai contributi provenienti dall'Unione europea, il Fondo di rotazione per l'attuazione del Next Generation EU-Italia»; Visto il documento della European society for medical oncology «ESMO Scale for clinical actionability of molecular targets (ESCAT)» del 1° settembre 2018, che classifica le alterazioni molecolari in sei livelli (Tier), di rilevanza decrescente, per individuare pazienti da trattare con terapie mirate; Dato atto che, sulla base del sopra citato documento ESMO, il livello I corrisponde ad un abbinamento alterazione - farmaco gia' validato per tipo di tumore specifico e pertanto utilizzabile nella pratica clinica; il livello II corrisponde ad un abbinamento alterazione - farmaco ancora oggetto di studio ed associato ad una attivita' antitumorale per alterazioni di cui e' stato riscontrato un beneficio significativo per il tipo di tumore specifico; il livello III corrisponde ad un abbinamento alterazione - farmaco ancora oggetto di studio per il quale il beneficio clinico e' stato dimostrato in pazienti con diverso tipo di tumore; Considerato che l'utilizzo del test di Next Generation Sequencing (NGS) di profilazione genomica dei tumori risponde ai criteri di evidenza ed appropriatezza per le patologie oncologiche associate ad alterazioni genetiche actionable di livello I dell'ESCAT per l'accesso a farmaci a rimborsabilita' autorizzata dall'AIFA; Considerato che, per le condizioni corrispondenti ai livelli II e III della Scala ESCAT, i test di NGS, pur non avendo ancora evidenza e appropriatezza, risultano comunque fondamentali per l'accesso di soggetti, che hanno esaurito le possibilita' terapeutiche standard di prima e seconda linea, a ulteriori opzioni di cura, ai sensi della normativa richiamata che disciplina l'accesso a farmaci a rimborsabilita' ancora non autorizzati dall'AIFA ma a carico del Servizio sanitario nazionale; Visto l'art. 8 del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 dicembre 2021, n. 233, recante «Disposizioni urgenti per l'attuazione del Piano nazionale di ripresa e resilienza (PNRR) e per la prevenzione delle infiltrazioni mafiose», e, in particolare, le seguenti disposizioni: comma 1-bis: «Al fine di sviluppare le iniziative di potenziamento della medicina di precisione previste nella missione 4, componente 2 "Dalla ricerca all'impresa", del Piano nazionale di ripresa e resilienza, con decreto del Ministro della salute, da adottare entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto, su proposta dell'Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali (Agenas), previa intesa in sede di conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano, sono definiti i criteri, le modalita' e le procedure per l'istituzione dei Molecular tumor board nell'ambito delle reti oncologiche regionali e per l'individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next Generation Sequencing (NGS), da parte di ciascuna regione e provincia autonoma. Con il medesimo decreto sono altresi' definiti i compiti e le regole di funzionamento dei Molecular tumor board nonche' le modalita' e i termini per la raccolta dei dati relativi ai risultati dei test per la profilazione genomica NGS eseguiti dai citati centri specialistici»; comma 1-ter: «Entro novanta giorni dall'adozione del decreto di cui al comma 1-bis, nel rispetto delle previsioni ivi contenute e assicurando la parita' di accesso e di trattamento nonche' la multidisciplinarita' e l'interdisciplinarita', le regioni e le province autonome provvedono all'istituzione dei Molecular tumor board e dei centri specialistici di cui al comma 1-bis.»; comma 1-quater: «Le amministrazioni interessate provvedono all'attuazione delle disposizioni di cui ai commi 1-bis e 1-ter con le risorse finanziarie disponibili a legislazione vigente, senza nuovi o maggiori oneri a carico della finanza pubblica»; Dato atto che l'attivita' istruttoria e' stata svolta dal Gruppo di lavoro istituito presso il Segretariato generale con la partecipazione di rappresentanti del Ministero della salute (Direzioni generali della programmazione sanitaria, della prevenzione sanitaria e della ricerca e dell'innovazione in sanita'), dell'Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali (AGENAS) e dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), nonche' di esperti in materia; Visto il parere reso dal Consiglio superiore di sanita' nella seduta del 15 febbraio 2022, nel quale viene rilevata la disponibilita' di test riconosciuti per evidenza e appropriatezza, largamente utilizzati (anche commerciali) per tutte le patologie oncologiche associate ad alterazioni genetiche actionable, nonche' l'elevato numero di patologie oncologiche che hanno terminato le linee di terapia «standard» approvate e che potrebbero beneficiare di trattamenti off-label; Dato atto che il sopra citato parere del Consiglio superiore di sanita' definisce i criteri per l'identificazione delle strutture idonee ad effettuare la profilazione genomica NGS; Visto l'allegato tecnico avente ad oggetto «Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next Generation Sequencing (NSG)» trasmesso dall'AGENAS con nota prot. n. 9542 del 14 ottobre 2022; Ritenuto di dare attuazione, con il presente decreto, alle disposizioni di cui all'art. 8, commi 1-bis, 1-ter e 1-quater del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 dicembre 2021, n. 233, approvando il documento tecnico «Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica Next Generation Sequencing (NSG)»; Acquisita l'Intesa sancita in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano nella seduta del 10 maggio 2023 (rep. atti n. 99/CSR); Decreta: Art. 1 1. Il presente decreto e' adottato in attuazione dell'art. 8, comma 1-bis, del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 dicembre 2021, n. 233. 2. E' approvato il documento tecnico, parte integrante e sostanziale del presente decreto, «Istituzione dei Molecular tumor board e individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica Next Generation Sequencing (NSG)». 3. Entro novanta giorni dall'adozione del presente decreto, nel rispetto delle previsioni ivi contenute e assicurando la parita' di accesso e di trattamento nonche' la multidisciplinarieta' e l'interdisciplinarieta', le regioni e le province autonome provvedono all'istituzione dei Molecular tumor board e dei centri specialistici di cui all'art. 8, commi 1-bis e 1-ter del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152. 4. Le amministrazioni interessate provvedono all'attuazione delle disposizioni contenute nel documento tecnico di cui al comma 2 del presente articolo con le risorse finanziarie disponibili a legislazione vigente, senza nuovi o maggiori oneri a carico della finanza pubblica. Il presente decreto viene trasmesso ai competenti organi di controllo e pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 30 maggio 2023 Il Ministro: Schillaci Registrato alla Corte dei conti il 31 luglio 2023 Ufficio di controllo sugli atti del Ministero dell'istruzione e del merito, del Ministero dell'universita' e della ricerca, del Ministero della cultura, del Ministero della salute e del Ministero del lavoro e delle politiche sociali, reg. n. 2181   Allegato tecnico "Istituzione dei Molecular Tumor Board e individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next Generation Sequencing (NGS)" Sommario 1. PREMESSA 2. ISTITUZIONE DEI MOLECULAR TUMOR BOARD NELL'AMBITO DELLE RETI ONCOLOGICHE REGIONALI 2.1 Criteri, modalita' e procedure per l'istituzione del MTB 2.1.1. Inserimento istituzionale dell'MTB all'interno della ROR 2.1.2. Modalita' e le tempistiche di convocazione 2.1.3. Composizione del MTB 2.2 Funzioni e competenze dei MTB 3. RIFERIMENTI 1. PREMESSA L'articolo 8, comma 1-bis del decreto-legge n. 152 del 2021, convertito, con modificazioni, dalla legge 29 dicembre 2021, n. 233 , dispone l'adozione, da parte del Ministero della salute, su proposta dell'Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali (AGENAS) e previa intesa in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano, di un decreto con il quale siano definiti i criteri, le modalita' e le procedure per l'istituzione dei Molecular tumor board (MTB) nell'ambito delle reti oncologiche regionali (ROR) e per l'individuazione dei centri specialistici per l'esecuzione dei test per la profilazione genomica estesa Next Generation Sequencing (NGS), da parte di ciascuna Regione e Provincia autonoma. Tale decreto ha, altresi', il compito di definire le competenze e le regole di funzionamento dei MTB nonche' le modalita' e i termini per la raccolta dei dati relativi ai risultati dei test per la profilazione genomica NGS eseguiti dai menzionati centri specialistici. In questo quadro, il presente documento ha l'obiettivo di definire i criteri, le modalita' e le procedure per l'istituzione dei MTB nell'ambito delle ROR, nonche' le competenze e le regole e di indicare criteri, modalita' e procedure per l'individuazione dei centri di profilazione genomica (CPG). Si evidenzia che nel Piano Oncologico Nazionale (PON) adottato per il quinquennio 2023-2027, giusta Intesa Stato Regioni del 26 gennaio 2023, e' previsto un paragrafo dedicato alla "Diagnostica molecolare avanzata". In ambito oncologico l'introduzione dei Gruppi Multidisciplinari (GMD) di patologia deriva dalla consapevolezza che, per una adeguata gestione della malattia, sia necessario coinvolgere tutti i medici specialisti e gli altri professionisti che, dopo una valutazione complessiva basata sull'approvazione di protocolli di riferimento discussi e approvati dal gruppo, prendano decisioni cliniche appropriate per il singolo paziente. La presa in carico dell'individuo ed il miglioramento della qualita' e della sicurezza dell'assistenza non sono influenzate esclusivamente dall'approccio terapeutico legato a studi clinici che ne dimostrino l'efficacia e la sicurezza ma anche dalla condivisione delle esperienze da parte di tutti i professionisti coinvolti nei Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA), che legittima i concetti di multidisciplinarieta' e multi-professionalita'. La finalita' del GMD e' quella di definire il percorso piu' appropriato per il paziente e al contempo aggiornare ed aumentare le competenze dei professionisti. In tale contesto, il PDTA rappresenta la soluzione organizzativo-gestionale piu' idonea per ridurre la variabilita' dei comportamenti professionali, identificando ruoli ed attivita' dei professionisti coinvolti. In tale contesto si inserisce il MTB, strumento organizzativo e gestionale volto anche a migliorare la qualita' dell'assistenza, coinvolto nel percorso del paziente laddove il GMD che lo ha in carico, accertata l'assenza di alternative terapeutiche autorizzate disponibili, sottopone il caso a profilazione genomica e alla valutazione multi ed inter disciplinare da parte del MTB. L'innovativita' degli scenari generati dalla ricerca omica, l'ampiezza dei problemi posti, le esigenze nuove che scaturiscono dall'impetuoso sviluppo in questo campo, impongono una definizione di appropriatezza sulla base delle evidenze scientifiche acquisite e un adeguamento delle strategie di ricerca per la validazione di biomarcatori specifici per la caratterizzazione della neoplasia, il rilevamento precoce di metastasi e la valutazione della sensibilita' e delle resistenze primarie o acquisite a trattamenti antitumorali. In quest'ambito e' necessario implementare e integrare le tecnologie di imaging con dati immunoistochimici e molecolari come suggerito dalla radiomica e dalla proteomica. Ambiti di ricerca risultano inoltre i modelli organizzativi con la finalita' di migliorarne l'appropriatezza e l'efficacia nell'utilizzo clinico. Le attivita' da implementare e regolamentare sono le seguenti: 1. l'utilizzo dei pannelli gia' in uso per la Next Generation Sequencing (NGS) nella profilazione genica finalizzata alla personalizzazione delle terapie oncologiche per una valutazione della sensibilita' e resistenza (primaria/secondaria) ai farmaci anti-neoplastici; 2. lo sviluppo di test molecolari e di tecnologie per l'identificazione di alterazioni genomiche fruibili in termini di diagnosi, prognosi e terapia su campioni tissutali e liquidi biologici (biopsie tissutali e biopsie liquide); 3. lo sviluppo, l'organizzazione e l'impatto assistenziale dei Molecular Tumor Board (MTB) nel definire i criteri di selezione dei pazienti oncologici da sottoporre a profilazione molecolare estesa con l'obiettivo di valutare il significato e le potenziali indicazioni cliniche derivate delle alterazioni genomiche identificate, e quindi intervenire sulla base della disponibilita' di farmaci a target molecolare; 4. lo sviluppo e l'utilizzo sia di singoli farmaci antitumorali che di combinazioni e sequenze terapeutiche definite sulla base di alterazioni genomiche individuate dai test molecolari; 5. lo sviluppo dei percorsi per la presa in carico dei pazienti e dei familiari con alterazioni molecolari ad impatto germinale/eredo-familiare; 6. l'organizzazione dei percorsi dei campioni e delle reti dei laboratori di biologia molecolare in continuita' con i Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA) e dei Gruppi Multidisciplinari (GMD) di patologia nell'ambito delle Reti Oncologiche Regionali per garantire appropriatezza e equita' nell'accesso ai test e alle terapie. Azioni/ output A breve termine, entro giugno 2023: 1. Istituzione, con Decreto del Ministro della salute, del Centro di Coordinamento Nazionale Unico dei MTB costituito dal Ministero della salute, AGENAS, AIFA e rappresentanti delle Regioni; 2. Il Centro di Coordinamento Nazionale Unico provvedera' all'aggiornamento semestrale dell'elenco delle alterazioni genetiche da includere e dei farmaci oncologici o combinazioni "druggable"; 3. Condivisione da parte dei MTB regionali dei dati con il Centro di coordinamento nazionale unico, per l'eventuale definizione di un programma di ricerca e innovazione in oncologia e aggiornamento delle indicazioni sui farmaci impiegati sulla base delle evidenze di real world; 4. Censimento e armonizzazione dei MTB istituiti dalle regioni sulla base della legislazione vigente; 5. Indicazioni su adeguamento funzionale e strutturale dei MTB e dei centri NGS; 6. Indicazioni sul potenziamento delle infrastrutture digitali e tecnologiche a supporto; 7. Indicazione sullo sviluppo di un programma di formazione per la ricerca e l'innovazione in oncologia, nei suoi diversi ambiti, al fine di ottimizzare conoscenze professionali e tecnologiche. A medio termine, entro dicembre 2023: 1. Definizione, da parte del Centro di Coordinamento Nazionale Unico, di una piattaforma nazionale per gli studi clinici (esiste gia' una piattaforma europea che in base al Reg (CE) 536/2014 raccoglie tutte le informazioni cliniche in corso negli Stati membri EU https://euclinicaltrials.eu/home); 2. Digitalizzazione, come da cartella informatizzata, dei dati dei pazienti e il monitoraggio delle condizioni di salute. A lungo termine, entro dicembre 2024: 1. Creare, attraverso il Centro di Coordinamento Nazionale Unico, un gruppo di reti di riferimento per specifico tipo di cancro in collegamento con le reti europee che sviluppino insieme dati clinici e biomolecolari. 2. Definire le modalita' e i termini per la raccolta dei dati relativi ai risultati dei test per la profilazione genomica NGS eseguiti dai citati centri specialistici su proposta del Centro di Coordinamento Unico Nazionale. Attori coinvolti 1. Professionisti; 2. Istituzioni: Ministero della salute, Ministero dell'universita' e della ricerca, Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Istituto Superiore di Sanita' (ISS), Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali (AGENAS). Indicatori di monitoraggio Promozione dei progetti di ricerca clinici e di ricerca traslazionali integrati Livello di utilizzo delle risorse assegnate in relazione ai parametri considerati nei progetti Timing di attivazione e di realizzazione dei MTB Numero di programmi di formazione/aggiornamento Valutazione dell'impatto in termini di pubblicazioni scientifiche, diffusione dell'informazione e miglioramento della pratica clinica. Volume ed appropriatezza di test Next Generation Sequencing (NGS) estesi effettuati. Tempi di erogazione delle prestazioni diagnostiche per pannelli estesi con NGS. Inclusione dei pazienti negli studi clinici. Numero di trattamenti con farmaci off-label prescritti sulla base dei risultati dell'NGS. Numero di casi discussi dal MTB/anno. Tempi di gestione dell'esito della valutazione (emissione del referto collegiale) del MTB. Contenuti del referto collegiale redatto dal MTB. 2.ISTITUZIONE DEI MOLECULAR TUMOR BOARD NELL'AMBITO DELLE RETI ONCOLOGICHE REGIONALI Il MTB inteso come gruppo multidisciplinare, luogo di incontro e condivisione delle expertise molteplici necessarie a compiere scelte relative alla profilazione genomica di un tumore e a raggiungere decisioni interdisciplinari di tipo terapeutico, e' un modello organizzativo sviluppatosi da alcuni anni in ambito clinico ospedaliero (Luchini C et al, 2020). Gli enormi progressi della genomica nell'ultimo decennio e quelli ulteriori attesi nel prossimo futuro rendono evidente che anche a livello macro - programmatorio e' necessario dotarsi di strumenti gestionali adeguati ad affrontare le sfide poste dall'emergere del nuovo modello mutazionale in oncologia. Il modello del MTB multidisciplinare strutturato all'interno delle ROR si configura come modalita' organizzativa adeguata a realizzare un uso appropriato, efficace ed equo delle tecnologie diagnostiche e terapeutiche collegate alla medicina di precisione in oncologia, considerando anche la possibilita' di un suo adeguamento ai diversi sistemi regionali (1) . Di seguito ai paragrafi 2.1. e 2.2 si indicano, pertanto, i criteri, le modalita' e le procedure per l'istituzione del modello organizzativo indicato e si definiscono competenze e regole di funzionamento dei MTB. La rete dei MTB Regionali avra' come riferimento il Centro di Coordinamento nazionale unico che avra' non solo funzione di coordinamento ma anche di continuo aggiornamento dei criteri di eleggibilita' dei pazienti alla luce dei risultati dei trattamenti effettuati e delle nuove acquisizioni scientifiche, nonche' il compito di provvedere alla verifica del rispetto dei criteri di appropriatezza definiti dell'intero percorso dalla profilazione alla prescrizione fino al successivo effetto clinico. 2.1 Criteri, modalita' e procedure per l'istituzione del MTB Le Regioni e le Province autonome (PP.AA.) programmano la presenza dei MTB nell'ambito delle ROR sulla base dei volumi di popolazione e dell'organizzazione sanitaria regionale ed in continuita' con i PDTA, stabiliti a livello nazionale sulla base dei dati del Registro tumori e dei numeri sul cancro. Il principio fondamentale dell'istituzione dei MTB, nei limiti delle competenze definite, e' quello di assicurare unitarieta' di accesso in tutte le Regioni e PP.AA. , evitando la frammentazione dei MTB che devono essere limitati ad un unico MTB regionale di riferimento che potra' avere subarticolazioni intraregionali in base alle caratteristiche della Regione, nell'ambito delle ROR. Le Regioni sulla base della popolazione afferente, del numero di casi gestiti potra' prevedere eventuali subarticolazioni regionali coordinate dall'unico MTB regionale. Esse, infatti, assicurano la necessaria definizione della governance, in riferimento agli aspetti clinici e di comunicazione, il governo dell'accesso ad approcci terapeutici secondo criteri di appropriatezza, garantendo un'offerta di qualita' della rete, promuovendo l'omogeneita' nelle procedure sul territorio regionale e definendo una organizzazione basata sull'equilibrio costo/efficacia, anche attraverso l'acquisizione dei dati. In caso di assenza della ROR o di impossibilita' attuativa, si deve garantire l'accesso dei pazienti alla valutazione di un MTB attraverso meccanismi di collaborazione con altre ROR e/o attraverso la stipula di accordi interregionali. 2.1.1. Inserimento istituzionale dell'MTB all'interno della ROR I componenti del MTB regionale ed il Coordinatore dello stesso, individuato fra i medesimi componenti, sono nominati con provvedimento regionale, su proposta della Direzione del Coordinamento della Rete Oncologica regionale e rimangono in carica due anni, salvo dimissioni o decadenza a norma di legge e possono essere rinnovati. Nella seduta di insediamento, i componenti del MTB nominano un Coordinatore, che convoca e gestisce le riunioni del MTB e la sede dello stesso viene stabilita presso la sede del Coordinamento della Rete Oncologica con utilizzo della propria segreteria organizzativa. Per le Regioni dove sono presenti piu' centri ad elevata complessita' clinica e di ricerca (IRCCS) si puo' considerare una organizzazione subordinata al MTB regionale di riferimento nell'ambito della Rete della Medicina di precisione, sempre articolata all'interno della ROR che preveda l'uniformita' delle diverse subarticolazioni del MTB. 2.1.2. Modalita' e le tempistiche di convocazione Il MTB regionale si dovra' riunire con cadenza almeno mensile e comunque sulla base dei volumi di attivita' attesi, salvo necessita' di ulteriori convocazioni per problematiche urgenti, su proposta del Coordinatore o su richiesta della maggioranza semplice dei componenti del MTB stesso. La convocazione deve essere inviata almeno otto giorni prima della data prevista per l'incontro ed almeno 48 ore prima della data prevista per le convocazioni urgenti. 2.1.3. Composizione del MTB Il MTB ha natura multiprofessionale e vi sono pertanto alcuni profili che dovrebbero essere sempre presenti nel gruppo. Nella strutturazione dei MTB, i professionisti che lo costituiscono dovrebbero comprendere alcune figure fisse: Oncologo medico; Oncoematologo; Anatomo-patologo; Biologo molecolare; Genetista; Farmacologo clinico; Farmacista ospedaliero; Epidemiologo clinico; Infermiere esperto in oncologia; Infermiere di ricerca; Bioeticista; Radiologo; Radiologo interventista; Chirurgo; Bioinformatico; Psico-oncologo. Ogni MTB potra' decidere se prevedere una segreteria tecnico dedicata con un data manager. Specialisti convocati su specifica richiesta potranno essere coinvolti a seconda del caso clinico in oggetto, insieme all'oncologo proponente il caso. 2.2 Funzioni e competenze dei MTB Il MTB svolge la sua attivita' sulla base delle richieste formulate dai Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) stabilendo l'eleggibilita' del paziente alla profilazione genomica, alla definizione dei test biomolecolari da eseguire, alla interpretazione del profilo genomico del tumore e alla raccomandazione terapeutica sulla base dei criteri sotto specificati che saranno periodicamente sottoposti a verifica ed aggiornamento da parte del Centro di Coordinamento nazionale unico. Possono essere inoltre attribuite al MTB regionale altre funzioni di governance a sostegno delle Direzioni regionali per la salute, quali funzioni di supporto relativi alla comunicazione istituzionale e informazione (ad esempio: emissione di modulistica omogenea, tra cui modulo consenso informato, modulo informativa, reportistica standardizzata) e funzioni relative alla definizione di percorsi formativi nell'ambito della genomica. In relazione alla previsione di istituzione dei MTB e del loro ruolo nel processo di selezione dei casi suscettibili di potenziale trattamenti da valutare con NGS, si ritiene opportuno distinguere le situazioni per le quali esistono farmaci autorizzati e rimborsati dal SSN per i quali l'accesso ai test necessari all'identificazione dei soggetti da trattare dovrebbe essere prevista nel contesto dei LEA e considerata pratica clinica corrente che non necessita di valutazione specifica da parte del MTB. Questo principio e' applicabile anche a farmaci erogabili a carico del SSN ai sensi della L. 648/96 o a farmaci erogabili nell'ambito dell'uso compassionevole o di altre modalita' gia' previste da norme o leggi nazionali la cui prescrizione puo' essere effettuata dagli oncologi che hanno in cura il paziente senza prevedere un passaggio al MTB. Per tutte le altre situazioni, laddove in assenza di alternative terapeutiche standard disponibili, gli oncologi che hanno in cura i pazienti ritengano di ricorrere alla NGS per valutare possibili opzioni terapeutiche, e' opportuno identificare dei criteri di carattere generale che possano essere uniformemente applicati dai MTB sul territorio nazionale. Criteri per l'accesso ai test diagnostici e ai farmaci La NGS consente il sequenziamento di un elevato numero di nucleotidi con tempistiche ristrette ed a costi relativamente contenuti (Pages A et al. 2017; Marino P et al. 2018) e pertanto il suo impiego e' in costante aumento. L'utilita' clinica del ricorso alla NGS e' tuttavia legata all'effettiva disponibilita' di farmaci efficaci per la cui prescrizione e' necessaria l'identificazione di alterazioni genomiche specifiche. Secondo uno studio americano di recente pubblicazione, il numero dei pazienti eleggibili a terapie target rappresenta attualmente circa il 13.6% del totale, in crescita comunque rispetto al 2006 ed al 2018, quando la stima era rispettivamente 5.13% e 8.82% (Haslam A et al., 2021). Nello stesso lavoro gli autori sottolineano tuttavia che la percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta alle terapie "target", sebbene in lieve aumento, e' nel complesso modesta con una stima che era del 2.73% nel 2006 e 7.04% nel 2020. Sulla utilita' clinica della NGS rimangono quindi ancora questioni aperte, oggetto di ricerca, che riguardano anche aspetti relativi al tessuto da studiare (tumore primitivo, metastasi, DNA circolante) o il momento in cui eseguire il test (al momento della diagnosi di malattia metastatica o quando la malattia diventa refrattaria); la NGS ha comunque un impatto positivo sull'accesso alle sperimentazioni cliniche (Colomer R et al. 2020). Le raccomandazioni della European Society for Medical Oncology (ESMO) sull'impiego della NGS per i pazienti affetti da neoplasie in fase avanzata (Mosele F et al., 2020) identificavano all'epoca un numero limitato neoplasie (NSCLC ad eccezione del carcinoma squamoso, carcinoma ovarico, carcinoma della prostata e colangiocarcinoma) per i quali il ricorso al NGS era giustificato a fronte di un incremento accettabile dei costi ed altre per le quali poteva essere giustificato l'impiego di NGS in assenza di costi aggiuntivi (carcinoma del colo-retto, carcinoma endometriale e della vulva, carcinoma delle ghiandole salivari, neoplasie tiroidee, NETs). Tali raccomandazioni, da ritenere valide al momento della loro pubblicazione e suscettibili di aggiornamento periodico con l'evoluzione delle conoscenze come precisato dagli stessi autori, sono interessanti anche perche' propongono una metodologia generale di approccio che si fonda essenzialmente sulla ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT), un modello che classifica le alterazioni molecolari in base alla loro utilita' clinica sulla base dei livelli di evidenza clinici per i trattamenti disponibili. ("ESMO Scale of Clinical Actionability for Molecular Targets (ESCAT)" 1° settembre 2018) Parte di provvedimento in formato grafico I criteri ESCAT rappresentano pertanto un framework potenzialmente idoneo a guidare le scelte cliniche e di politica sanitaria stabilendo criteri applicabili in maniera coerente nel corso del tempo rispetto allo sviluppo di nuove evidenze scientifiche. L'utilita' clinica del ricorso alla NGS e' condizionata da un lato all'effettiva disponibilita' di farmaci per i quali esistano evidenze di potenziale beneficio (accessibili attraverso gli strumenti normativi di accesso precoce o oggetto di sperimentazione clinica) e dall'altro alle condizioni generali del paziente che lo rendano idoneo a ricevere l'eventuale trattamento identificato in base alla profilazione. Si ritiene quindi opportuno che il processo di selezione da parte del MTB dei soggetti da profilare con NGS tenga conto di entrambi questi aspetti. Caratteristiche del paziente malattia oncologica in fase avanzata; assenza di alternative terapeutiche autorizzate ed erogate dal SSN; aspettativa di vita non inferiore a 3 mesi; PS 0-2 che renda il paziente candidabile ad un trattamento. Disponibilita' dei farmaci farmaci oggetto di sperimentazione clinica per il quale il paziente potrebbe essere potenzialmente eleggibile (in questo caso lo direziona verso il centro sperimentatore in un protocollo di ricerca attivo e avvia un follow up in merito); farmaci disponibili attraverso il c.d. uso compassionevole ai sensi del DM 7 Settembre 2017; farmaci per i quali siano disponibili evidenze cliniche che un trattamento mirato abbia efficacia terapeutica e che sono quelle previste per lo specifico tumore dai livelli I e II secondo ESCAT - ESMO. Di seguito si fornisce una descrizione delle funzioni principali dei MTB nel processo di presa in carico dei pazienti dalla profilazione alla proposta terapeutica: a. Valutazione dell'eleggibilita' del paziente alla profilazione I GOM inviano al MTB istituiti dalle regioni i pazienti da sottoporre a profilazione genomica secondo le indicazioni suddette. Il MTB prende in considerazione i casi clinici sottoposti alla valutazione verificandone le caratteristiche di effettiva eleggibilita' alla profilazione genomica, secondo i criteri stabiliti. La richiesta di profilazione deve prevedere la ricerca dell'alterazione dei geni per i quali vi sono evidenze cliniche che un trattamento mirato abbia efficacia terapeutica e che sono quelle previste dai livelli di "actionability" I e II secondo ESCAT - ESMO. L'esplorazione contestuale di geni per i quali sono presenti livelli di evidenza III e IV nello stesso test e' giustificabile, non generando costi aggiuntivi, in relazione alla possibilita' di accesso a sperimentazioni cliniche. Per il paziente ritenuto dal MTB eleggibile alla profilazione mutazionale, si invia il materiale biologico al centro di diagnostica molecolare di riferimento. Come gia' in essere, nei casi in cui il trattamento con le caratteristiche di eleggibilita' sopra citate rientri gia' in procedure di accesso al farmaco regolamentati da leggi e norme (uso compassionevole DL 2017, Accesso allargato, fondo AIFA 5%, Legge 648/96), la procedura di profilazione e la successiva richiesta del farmaco sara' direttamente avviata dal GOM senza preventiva autorizzazione del MTB. Il paziente deve essere adeguatamente informato che le profilazioni molecolari avanzate di NGS possono fornire altresi' informazioni su eventuali mutazioni germinali, indici di possibile trasmissione ereditaria della patologia. L'identificazione di alterazioni ad elevate frequenze alleliche in geni associati alla suscettibilita' allo sviluppo di tumori, inclusi nella maggior parte dei pannelli Massively Parallel Sequencing (MPS) ad uso clinico, puo' infatti suggerire la necessita' di una consulenza genetica e di ulteriori test germinali, eventualmente da estendere ad altri componenti della famiglia. In tali casi, il MTB puo' fornire preziose informazioni circa lo stato di geni coinvolti in sindromi eredo-familiari, con importanti ricadute nell'ambito del counseling genetico e nell'eventuale attuazione di strategie preventive e/o profilattiche. b. Interpretazione del profilo genomico di un tumore e raccomandazione terapeutica Le valutazioni del MTB devono essere disponibili in un rapporto, redatto entro 48 - 72 ore dal ricevimento della profilazione, nel quale vengono dettagliati il numero ed il significato biologico delle varianti rinvenute, cosi' come le conseguenti indicazioni terapeutiche ed eventuali altre informazioni clinicamente rilevanti. Il referto molecolare viene acquisito dal MTB regionale che in base al Profilo Mutazionale ne decide la candidabilita' al trattamento tramite Referto Collegiale. Il Referto Collegiale dovra' contenere i dati clinicoanamnestici del caso, la profilazione richiesta ed eseguita, il risultato della stessa, nonche' i dati scientifici a supporto di una strategia terapeutica riguardanti la specifica condizione clinica e alterazione molecolare e la proposta terapeutica. Dopo aver determinato il significato biologico delle varianti, e l'eventuale presenza di ulteriori mutazioni che potrebbero rappresentare elementi di resistenza verso farmaci biologici specifici per la mutazione identificata come quella di maggiore significato clinico, il MTB procede all'identificazione di farmaci attivi o potenzialmente attivi diretti contro le alterazioni molecolari rilevate. Questi farmaci possono essere disponibili sulla base delle diverse opzioni terapeutiche approvate dalle agenzie regolatorie, oppure all'interno di sperimentazioni cliniche o dei programmi d'uso compassionevole. Il MTB deve verificare il livello di evidenza clinica per il trattamento con farmaci specifici per le mutazioni identificate con differenti criteri (clinical actionability), come le classi individuate dalla Societa' Europea di Oncologica medica (ESMO) denominate ESCAT "ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT)" del 1° settembre 2018). Se non sono identificati farmaci di potenziale beneficio per il paziente, la successiva gestione del caso e' rimessa al Gruppo Oncologico che lo ha in cura. Se, invece, sono identificate mutazioni per le quali esista uno o piu' farmaci di potenziale beneficio, il MTB esprime la sua indicazione nel referto. Qualora siano identificate una o piu' opzioni terapeutiche il MTB verifica la possibilita' di avviare il paziente ad una sperimentazione clinica o all'uso c.d. compassionevole. Per il paziente che non sia eleggibile al trial clinico e per cui non sia possibile l'accesso ai sensi del DM 7 Settembre 2017, il MTB puo' verificare il ricorso alle altre modalita' normative previste per l'accesso precoce. In tale eventualita', che dovrebbe essere circoscritto ai pochi casi non gestibili diversamente e comunque in presenza di livelli di evidenza almeno di fase 2, con specifico riguardo al ricorso al trattamento off-label ai sensi della L.94/98, e' opportuno prevedere a livello regionale dei meccanismi per i quali a fronte dell'indicazione del MTB sia autorizzato l'acquisto del farmaco off-label, al fine di garantire un'equita' di accesso. Qualora il paziente sia stato gia' precedentemente profilato con NGS o la profilazione prescritta dal MTB evidenzi la presenza di sole alterazioni per le quali esiste un livello di evidenza ESCAT-ESMO inferiore, il paziente potra' essere esclusivamente valutato per l'inclusione in una sperimentazione clinica o, esclusivamente per il livello III, per l'accesso a farmaci disponibili attraverso il c.d. uso compassionevole. Il DM 7 Settembre 2017 (c.d. uso compassionevole) consente infatti il trattamento di pazienti sulla base di evidenze di soli studi di fase 1 che abbiano documentato sicurezza ed attivita' anche in indicazioni diverse da quelle per cui si richiede l'uso (corrispondente a livello III ESCAT), purche' esista una fondata possibilita' che il paziente possa ottenere un beneficio clinico in virtu' del meccanismo d'azione e degli effetti farmacodinamici del medicinale. E' auspicabile che l'impiego dei farmaci prescritti sulla base dei risultati della profilazione genomica per indicazioni diverse da quelle autorizzate o per le quali non esistano valide dimostrazioni di efficacia, sia gestito all'interno di sperimentazioni cliniche al fine di non disperdere informazioni e generare evidenze scientifiche a beneficio dei pazienti e del SSN. In tale contesto, un trial clinico nazionale sotto l'egida di AIFA, disegnato con il coinvolgimento dei vari stakeholders ed in raccordo con i diversi interlocutori istituzionali, che preveda diverse coorti parallele definite da tipo tumorale e/o mutazione e dagli specifici farmaci resi disponibili dai produttori, potrebbe garantire ai pazienti senza valide alternative terapeutiche un accesso precoce a trattamenti di potenziale beneficio generando al contempo evidenze scientifiche. La definizione di stringenti criteri di successo potrebbe portare all'identificazione precoce di farmaci inefficaci cosi' come di quelli potenzialmente utili da investigare ulteriormente. I dati raccolti potrebbero poi anche essere utilizzati dalle aziende farmaceutiche a supporto nelle successive fasi di autorizzazione e rimborso, secondo i consueti iter regolatori. c. Definizione dei criteri per l'individuazione dei laboratori e dei centri di riferimento per l'effettuazione dei test molecolari di primo e secondo livello. L'innovazione tecnologica, insieme alla crescita continua delle richieste di profilazione molecolare dei tumori in funzione delle scelte terapeutiche e alla necessita' di una razionalizzazione nell'impiego di tutte le risorse, richiede modelli organizzativi che prevedano una centralizzazione dei laboratori di biologia molecolare per volumi di attivita'/popolazione collegati in rete e con una pianificazione della logistica per la movimentazione dei campioni. In linea anche con quanto previsto dal documento del Tavolo istituzionale coordinato dall'Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari "Revisione delle Linee Guida organizzative e delle Raccomandazioni per la Rete Oncologica che integra l'attivita' ospedaliera per acuti e post-acuti con l'attivita' territoriale" approvato con Atto 59/CSR del 17 Aprile 2019 dalla Conferenza Stato-Regioni, vanno stabiliti i criteri di individuazione e definizione dei laboratori di biologia molecolare nell'ambito della ROR. Richiamato il parere del Consiglio Superiore di Sanita' del 15 febbraio 2022, di seguito sono elencati i principali criteri per l'individuazione dei laboratori regionali per la profilazione genomica, degli indicatori di performance e delle strutture e sovrastrutture da implementare per la realizzazione di una rete regionale e nazionale [ReS, 2020]: 1. Strutture che hanno oggi una consolidata esperienza (>2 anni) nella esecuzione di test NGS ad alta processivita', comprese le procedure di validazione di nuovi test; 2. Adeguatezza strutturale: disponibilita' di ambienti dedicati con locali strutturalmente idonei per le diverse fasi di estrazione, allestimento, sequenziamento, analisi e conservazione dei dati.; 3. Adeguatezza strumentale: disponibilita' di strumentazione automatizzata per l'estrazione degli acidi nucleici e l'allestimento di librerie genomiche, di piattaforme NGS di ultima generazione e di ulteriori tecnologie per la validazione ortogonale, Real-Time-PCR, FISH etc (strutture che gia' utlizzano NGS ad alta processivita' per la diagnostica-clinica oncologica); 4. Adeguatezza di risorse umane: presenza di personale adeguatamente formato (patologi, biologi molecolari, genetisti, bioinformatici clinici); 5. Adeguatezza logistica: implementazione infrastrutturale per la creazione di un sistema laboratoristico in rete del tipo Hub & Spoke: processi operativi per la gestione e la tracciabilita' dei campioni e dei dati generati; procedure per la movimentazione dei campioni tra i centri spoke e il laboratorio/i di riferimento, con tempi di accesso medio compatibili con le necessita' cliniche e con i TAT (Turn-around-time) regionali; 6. Conservazione secondo le norme e le leggi esistenti del materiale residuo alle analisi di profilazione genomica (tessuti, liquidi biologici, acidi nucleici etc.); 7. Certificazione e controlli di qualita' per le fasi preanalitiche e analitiche per garantire la sensibilita' e specificita' richieste per le diverse tipologie di analisi su tessuto e liquidi biologici, in modo da ridurre il rischio di falsi negativi e falsi positivi che al momento rappresentano uno dei principali ostacoli all'ottimizzazione dei trattamenti; 8. Verifiche periodiche, almeno una volta l'anno, sui volumi di attivita', sulla disponibilita' delle risorse tecnologiche e umane che garantiscano l'utilizzo appropriato delle diverse tecnologie e l'ottimizzazione dei processi; anche sulla base dei risultati delle ricerche in tema di NGS, delle relative procedure di monitoraggio riguardanti la qualita' dei risultati dei test. d. Individuazione dei percorsi di accesso ai test di primo e secondo livello identificati per i pazienti e relativi PDTA e, in collaborazione con la Rete Oncologica Regionale, la formulazione delle proposte e dei criteri per la definizione delle tariffe e/o della rimborsabilita' da parte del SSR. I PDTA regionali provvederanno all'implementazione dei criteri di accesso ai test diagnostici e ai farmaci secondo quanto definito nel presente Allegato tecnico. La definizione delle tariffe e/o della rimborsabilita' dovra' essere conforme alle disposizioni regionali e nazionali e seguiranno il rispetto delle normative vigenti. e. Analisi e valutazione degli indicatori di processo ed outcome della popolazione suscettibile. I MTB regionali dovranno attuare il monitoraggio della popolazione sottoposta al test, il relativo iter diagnostico/terapeutico e l'outcome (esiti) dei pazienti. Tutto il percorso deve essere tracciato su una piattaforma dedicata. RIFERIMENTI Alleanza Contro il Cancro (ACC). Linee guida per la istituzione e la gestione dei Molecular Tumor Board negli Istituti di Alleanza Contro il Cancro2020 [cited. https://www.alleanzacontroilcancro.it/wpcontent/uploads/2021/03/Linee -guida.pdf Associazione Italiana Oncologi Medici (AIOM). Raccomandazioni 2020 - Tumor Board Molecolare2020 [cited. https://www.aiom.it/raccomandazioni-2020-tumor-board-molecolare/ Conferenza Stato-Regioni. Revisione delle Linee Guida organizzative e delle raccomandazioni per la Rete Oncologica che integra l'attivita' ospedaliera per acuti e post acuti con l'attivita' territoriale". Repertorio Atti n. 59/CSR del 17 aprile 2019. 2019. Istituto Superiore di Sanita' (ISS), Federazione dei Gruppi Oncologici Cooperativi Italiani (FICOG). Test molecolari e terapia target in oncologia. Workshop 4 e 17 Novembre 2020 [cited. https://www.ficog.org/C_Common/Download.asp?file=/$Site$/files/doc/In Primo piano/ISS FICOG Docu mento Workshop Test molecolari 2020.pdf) Fondazione Ricerca e Salute (ReS), Alleanza Contro il Cancro (ACC), Associazione Italiana Oncologi Medici (AIOM), et al. Documento di consenso sullo sviluppo e sull'organizzazione dell'oncologia mutazionale in Italia. Supplementi di Politiche Sanitarie. 2020 [https://issuu.com/pensiero/docs/supp_ps_1-2020_web ) Luchini C, Lawlor, R. T., Milella M, Scarpa A, Molecular Tumor Boards in Clinical Practice, Trends in Cancer, September 2020, Vol. 6, No. 9 Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 2020 Nov;31(11):1491-1505. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics. 2015 May; 17(5): 405-24. (1) 1 Si consideri che, in base all'ultima rilevazione AGENAS (giugno 2021) in merito allo stato attuativo delle ROR, risulta che 19 Regioni e le Province Autonome hanno istituito la ROR con atto formale (eccetto P.A. di Trento e Abruzzo) e, in questo quadro, sono diverse le Regioni che hanno gia' istituito il MTB regionale strutturato nella ROR. Queste sono: Veneto (Decreto n.67 del 08/09/2019 Area Sanita' e Sociale e aggiornamento Decreto n. 100 dell'4 settembre 2019 Area Sanita' e Sociale - Istituzione gruppo di lavoro interdisciplinare Molecular Tumor Board (MTB); Toscana (Delibera di Giunta Regionale n. 271 del 02/03/2020 e s.m.i Istituzione del Molecular Tumor Board (MTB); Liguria (Deliberazione n°71 del 04/03/2020 ALISA (commissario straordinario) - Istituzione del Gruppo di Lavoro interdisciplinare Regionale - Molecular Tumor Board; Piemonte (Deliberazione della Giunta Regionale n. 12-2887 del 19/02/2021 - Istituzione del Gruppo Regionale Multidisciplinare Molecular Tumor Board (MTB) nell'ambito della Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d'Aosta); Sicilia(Decreto Assessorato della Salute del 11/05/2021 Istituzione del Molecular Tumor Board regionale); Campania (Decreto N. 99 DEL 14.12.2018; DD 167 08/06/2020 MTB regionale); Puglia (Delibera DG n.84/2021 MTB regionale).