Gazzetta n. 186 del 10 agosto 2023 (vai al sommario)
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 2 agosto 2023
Inserimento del medicinale Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003 nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento di pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche. (Determina n. 99184/2023).

IL DIRIGENTE
dell'area pre-autorizzazione

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito con modificazioni dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA);
Visto il decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, 20 settembre 2004, n. 245, e successive modificazioni, recante norme sull'organizzazione e il funzionamento AIFA;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale dell'AIFA, adottato dal consiglio di amministrazione con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio 2023, e' stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022»;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 44 dell'8 febbraio 2023, di conferma della determina del direttore generale n. 1034 dell'8 settembre 2021, con la quale la dott.ssa Sandra Petraglia, dirigente dell'area pre-autorizzazione, e' stata delegata all'adozione dei provvedimenti di autorizzazione della spesa di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie, nei limiti della disponibilita' del «Fondo del 5%», di cui all'art. 48, commi 18 e 19 , lettera a) del decreto-legge n. 269/2003, convertito con modificazioni dalla legge n. 326/2003 e dei provvedimenti per l'aggiornamento dell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge n. 648/1996;
Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2018 che ha ricostituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA, di cui all'art. 19 del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, per la durata di tre anni;
Visto l'art. 38 del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152, convertito in legge, con modificazioni, dall'art. 1, comma 1, legge 29 dicembre 2021, n. 233, il quale prevede la proroga della Commissione consultiva tecnico-scientifica e del Comitato prezzi e rimborso operanti presso l'Agenzia italiana del farmaco fino al 28 febbraio 2022, successivamente prorogato fino al 1° ottobre 2023, in virtu' della legge 3 luglio 2023, n. 87 di conversione, con modificazioni, del decreto-legge 10 maggio 2023, n. 51;
Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, relativo alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare, l'art. 1, comma 4, che dispone l'erogazione a totale carico del Servizio sanitario nazionale per i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF), del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648;
Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico e di spesa dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70;
Considerato che la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) e' una malattia genetica rara per la quale non vi sono alternative terapeutiche autorizzate;
Considerate le evidenze relative all'efficacia e alla sicurezza della terapia genica Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003 nel trattamento di pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche;
Ritenuto opportuno consentire la prescrizione di detto medicinale a totale carico del Servizio sanitario nazionale in assenza di donatore familiare HLA-identico disponibile per trapianto di cellule staminali emopoietiche, per i pazienti di eta' compresa tra sei mesi e sessantacinque anni di vita, con diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) definita da mutazione a carico del gene WAS e almeno uno dei seguenti criteri:
mutazione severa del gene WAS, definita da dati derivati dalla letteratura scientifica, informazioni ottenute da banche dati e studi di predizione (studi genotipo/fenotipo);
espressione assente della proteina WAS (WASP), valutata mediante citometria a flusso;
forma severa di malattia, definita da un punteggio clinico di Zhu ≥3;
Tenuto conto della decisione assunta dalla CTS nella riunione del 7, 8 e 9 giugno 2023 - stralcio verbale n. 90;
Vista la delibera di approvazione del consiglio d'amministrazione di AIFA del 19 luglio 2023, n. 24;
Ritenuto, pertanto, di includere il medicinale Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003 nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, istituito ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich in pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche;

Determina:

Art. 1

1. Il medicinale ETUVETIDIGENE AUTOTEMCEL/TELETHON 003 e' inserito, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco, ed e' erogabile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, nel rispetto delle condizioni indicate nell'allegato che fa parte integrante della presente determina, per il trattamento di pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche.
2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it
 
Allegato 1
Denominazione: «Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003».
Indicazione terapeutica: trattamento di pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche. Criteri di inclusione.
Eta' compresa tra sei mesi e sessantacinque anni di vita.
Diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) definita da mutazione a carico del gene WAS ed almeno uno dei seguenti criteri:
mutazione severa del gene WAS, definita da dati derivati dalla letteratura scientifica, informazioni ottenute da banche dati e studi di predizione (studi genotipo/fenotipo);
espressione assente della proteina WAS (WASP), valutata mediante citometria a flusso;
forma severa di malattia, definita da un punteggio clinico di Zhu ≥3.
Assenza di donatore familiare HLA-identico disponibile per TCSE.
Per tutti i soggetti in eta' riproduttiva, accordo ad utilizzare efficaci ed adeguati metodi contraccettivi altamente efficaci, durante il trattamento e almeno nei dodici mesi successivi. Criteri di esclusione.
Infezione documentata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivita' dell'HIV RNA e/o degli anticorpi anti-p24).
Neoplasia maligna (eccetto cancro della pelle localizzato) o storia documentata di sindrome neoplastica ereditaria. Soggetti con una storia pregressa di tumori maligni trattati con successo e con follow-up sufficiente ad escludere recidive (secondo parere oncologico) possono essere trattati dopo attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.
Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta o altri gravi disturbi ematologici.
Pazienti gia' correntemente arruolati in altre terapie sperimentali.
Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e per cui vi e' evidenza di cellule residue di origine del donatore.
Pazienti che hanno gia' ricevuto una terapia genica.
Pazienti che non possono essere sottoposti alla terapia di mobilizzazione al fine di ottenere CSE CD34+ per la produzione del prodotto medicinale.
Pazienti con Herpes Zoster sintomatico, non responsivo a terapia specifica. Pazienti con una storia recente di Herpes Zoster possono essere ammessi; in questi casi, le necessita' di monitoraggio addizionale e di trattamento specifico della condizione devono essere discussi ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Pazienti con evidenza di tubercolosi (TB) attiva, diagnosticata sulla base di visita medica, imaging del torace e test della TB, ad es. test QuantiFERON® -TB Gold e prove microbiologiche. Soggetti con tubercolosi latente, documentata mediante storia clinica e/o test della TB, possono essere trattati dopo appropriata profilassi antibiotica (es. isoniazide). In questi casi, inclusione, monitoraggio e trattamento specifico della TB devono essere discussi ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Epatite B acuta o cronica stabile allo screening o entro tre mesi prima dell'inizio del condizionamento, come evidenziato da risultati positivi del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Soggetti con positivita' dell'anticorpo core anti-epatite B a causa di una precedente malattia poi risolta possono essere trattati, solo se si ottiene un test di conferma per HBsAg e HBV DNA negativo. In questi casi, inclusione, monitoraggio e trattamento specifico dell'epatite B devono essere discussi ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Presenza di positivita' del test dell'RNA del virus dell'epatite C allo screening. Soggetti che in precedenza sono risultati positivi per il virus dell'epatite C possono essere trattati, a condizione che si dimostri l'assenza di infezione in corso utilizzando un test di ricerca di acido nucleico con un limite di quantificazione di ≤15 unita' internazionali/ml. Sono richiesti risultati negativi del test in almeno tre occasioni sequenziali per un periodo di almeno quattro settimane, dopo il completamento del trattamento per l'epatite C, con il test finale condotto non piu' di tre giorni prima della raccolta cellulare. In questi casi, inclusione, monitoraggio e trattamento specifico dell'epatite C devono essere discussi ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Disfunzione d'organo allo stadio finale, infezione severa attiva non responsiva al trattamento o altre malattie gravi o condizioni cliniche che, a giudizio del medico curante, rendono il soggetto inadeguato a ricevere la terapia. Oltre alle potenziali infezioni testate secondo il presente protocollo, il medico curante dovrebbe considerare di testare il soggetto per gli altri agenti infettivi trasmissibili elencati come clinicamente appropriati nella direttiva UE sulle cellule e sui tessuti prima della raccolta cellulare.
Soggetti con alanina aminotransferasi (ALT) >2x il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1.5x ULN possono essere trattati solo dopo aver discusso e valutato attentamente il rapporto beneficio-rischio, nel contesto del criterio di esclusione di soggetti con altre malattie gravi.
L'elevazione isolata della bilirubina totale >1.5x ULN e' accettabile se la bilirubina e' frazionata e la bilirubina diretta e' <35% del totale. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale: fino a nuova determina dell'Agenzia italiana del farmaco. Piano terapeutico.
Mobilizzazione del sangue periferico.
I pazienti devono essere sottoposti a mobilizzazione di cellule staminali ematopoietiche con G-CSF e plerixafor, seguita da aferesi per ottenere cellule staminali ematopoietiche CD34+ per la produzione di Telethon 003.
Aferesi del sangue periferico.
Le cellule staminali ematopoietiche autologhe CD34 + sono isolate dal sangue periferico mobilizzato (mPB), mediante una o piu' sedute di leucoaferesi eseguite dopo la mobilizzazione del sangue periferico mediante somministrazione di fattori di crescita quali il G-CSF ed il Plerixafor. E' inoltre necessario raccogliere una riserva (back-up) di cellule staminali ematopoietiche, contenente almeno 3 x 106 cellule CD34+/kg, da utilizzare come terapia salvavita in caso di compromissione del prodotto Telethon 003 dopo l'inizio del regime di condizionamento (prima dell'infusione di Telethon 003) oppure in caso di fallimento dell'attecchimento primario o aplasia prolungata del midollo osseo (dopo il trattamento con Telethon 003). Queste cellule devono essere prelevate al momento dell'aferesi (mPB) e devono essere crioconservate prima del condizionamento, secondo le procedure standard.
Regime di preparazione al trattamento raccomandato.
1. Somministrazione dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab).
In seguito alla raccolta delle cellule staminali ematopoietiche autologhe per produzione di Telethon 003 e raccolta di back up, e prima dell'inizio del regime di condizionamento, al giorno -22 (+/-1 giorno), i pazienti ricevono una singola somministrazione endovenosa (ev) di anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab), alla dose di 375 mg/m², dopo opportuna premedicazione. Lo scopo della somministrazione di questo agente biologico, utilizzato con beneficio per diverse patologie autoimmuni, e' la deplezione dei linfociti B autologhi, in particolare di quelli autoreattivi, prima del trattamento con Telethon 003, in modo da favorire l'attecchimento e l'espansione dei linfociti B geneticamente corretti esprimenti la proteina WASP.
2. Regime di condizionamento.
Prima dell'infusione di Telethon 003, e' necessario un regime di condizionamento ad intensita' ridotta per promuovere un efficiente attecchimento delle cellule autologhe geneticamente modificate CD34+.Il regime di condizionamento e' costituito da Busulfano e Fludarabina ev.
Il dosaggio iniziale del Busulfano e' definito in base al peso dei soggetti, come specificato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Vengono generalmente somministrate otto dosi di Busulfano, una ogni sei ore a partire dal giorno -4 prima della terapia genica, fino al giorno -2. Aggiustamenti di dose possono essere effettuati sulla base della farmacocinetica del farmaco al fine di raggiungere un AUC target totale di 48.000 ng/ml*h (±10%).
La dose Fludarabina e' di 30 mg/mq al giorno per due giorni consecutivi (giorni -4 e -3 pre-terapia genica).
3. Premedicazione prima della somministrazione di Telethon 003.
Si raccomanda di somministrare un pre-trattamento con clorfeniramina per via endovenosa (0,2 mg/kg, dose massima di 10 mg) o un farmaco equivalente 15-30 minuti prima dell'infusione di Telethon 003 per ridurre la probabilita' di una reazione allergica all'infusione.
Somministrazione di Telethon 003.
Telethon 003 deve essere somministrato per via endovenosa, attraverso un catetere venoso centrale, dopo opportuno scongelamento, che viene effettuato subito prima dell'infusione di ciascuna sacca di prodotto medicinale. La velocita' massima di infusione e' di 5 ml/kg/ora. Il contenuto di ogni sacca sterile di Telethon 003 deve essere somministrato entro due ore dallo scongelamento.
Profilassi e misure di supporto.
Si raccomanda di utilizzare le misure di profilassi e di supporto secondo standard per trapianto di cellule staminali autologhe dopo condizionamento ad intensita' ridotta. Le principali misure impiegate prevedono, tra le altre, isolamento fino ad attecchimento ematologico, adeguato supporto trasfusionale, profilassi antibiotica, antivirale e antifungina e altre misure specifiche previste dopo condizionamento con Busulfano come la profilassi anticomiziale. Altre condizioni da osservare: le modalita' previste dagli articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso informato, modalita' di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. Parametri per il monitoraggio clinico.
Pre-trattamento con Telethon 003.
I criteri di monitoraggio al momento del trattamento con la terapia con Telethon 003 (valutazioni basali) vengono riportati di seguito:
emocromo (conta globuli bianchi, linfociti, piastrine, emoglobina);
espressione della proteina WASP nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC);
tasso annualizzato di infezioni severe (nei dodici mesi precedenti il trattamento);
tasso annualizzato di episodi di sanguinamento moderati-severi (nei dodici mesi precedenti il trattamento);
score clinico di eczema;
qualita' della vita (questionari adattati per eta').
Post-trattamento con Telethon 003.
Di seguito si riportano i criteri di monitoraggio dopo la terapia con Telethon003 (rivalutazioni periodiche):
numero di copie di vettore (VCN) nelle cellule mieloidi CD15+ e linfociti (CD3+ e CD19+) nel sangue periferico (follow-up a sei, dodici e ventiquattro mesi dal trattamento);
espressione della proteina WASP nei PBMC del sangue periferico (follow-up a sei, dodici e ventiquattro mesi dal trattamento);
giorno della ricostituzione ematologica (ricostituzione ematologica al giorno sessanta, definita come il primo di tre giorni consecutivi in cui il numero assoluto dei neutrofili (ANC) e' > 500 neutrofili/μL;
emocromo (conta globuli bianchi, linfociti, piastrine, emoglobina) a sei, dodici e ventiquattro mesi dal trattamento;
tasso annualizzato di infezioni severe (a partire dai sei mesi successivi al trattamento fino a diciotto mesi);
tasso annualizzato di episodi di sanguinamento moderati-severi (nei dodici e ventiquattro mesi successivi al trattamento);
score clinico di eczema (dodici, ventiquattro mesi dal trattamento);
presenza di fenomeni autoimmunita' (rispetto al baseline) a dodici e ventiquattro mesi dal trattamento;
qualita' della vita (questionari adattati per eta') a dodici e ventiquattro mesi dal trattamento;
sopravvivenza del paziente (follow-up a sei mesi, a dodici mesi ed a ventiquattro mesi dal trattamento).
 
Art. 2

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 2 agosto 2023

Il dirigente: Petraglia