Gazzetta n. 74 del 28 marzo 2023 - AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

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AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

DETERMINA 21 marzo 2023

Aggiornamento della Nota AIFA 39 di cui alla determina n. 390/2021 del 6 aprile 2021. (Determina n. DG/104/2023).

IL SOSTITUTO DEL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco, pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione in Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale n. 140 del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio 2023, e' stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano»;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 - Revisione delle note CUF»), pubblicata nel Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre 2004, Serie generale, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 7 del 10 gennaio 2007, Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. 390/2021 del 6 aprile 2021 di «Modifica della Nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 458/2020», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 87 del 12 aprile 2021;
Vista la determina AIFA n. 430/2021 del 16 aprile 2021 di «Rettifica dell'allegato alla determina n. 390/2021 del 6 aprile 2021, concernente la modifica della Nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 458/2020», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 100 del 27 aprile 2021;
Considerato il parere reso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica nella sua seduta del 6-8 giugno 2022, con cui si e' ritenuto di aggiornare il testo della Nota AIFA 39 con l'inserimento del principio attivo somatrogon;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e secondo la metodologia descritta nell'allegato alla presente determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del provvedimento, alla modifica dell'allegato alla determina AIFA n. 430/2021 del 16 aprile 2021, che sostituisce, aggiornandolo, l'attuale Nota AIFA 39;

Determina:

Art. 1

Aggiornamento Nota 39

L'allegato al presente provvedimento, che ne costituisce parte integrante e sostanziale, sostituisce il testo della Nota AIFA 39, annesso alla determina AIFA n. 430/2021 del 16 aprile 2021, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 100 del 27 aprile 2021.

Allegato

NOTA AIFA 39

Ormone della crescita e analoghi (Somatropina, Somatrogon)

La prescrizione di ormone della crescita e analoghi a carico del Servizio sanitario nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, universita', aziende ospedaliere, aziende sanitarie, IRCCS, individuati dalle regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, e' limitata alle condizioni sotto indicate in base all'eta' del soggetto in trattamento.
Si sottolinea a tal proposito che la suddivisione in fasce d'eta' sotto riportata fa riferimento all'eta' del soggetto al momento della prescrizione e non al momento della prima diagnosi.
NB. Si richiama al rispetto di quanto riportato nel Riassunto delle caratteristiche dei prodotto (RCP) delle diverse specialita' medicinali, laddove questo preveda indicazioni e/o raccomandazioni piu' restrittive rispetto a quelle riportate nella presente Nota. Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica l'ormone della crescita (GH) sierico <5 ng/mL e se e' presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocita' di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e' necessario praticare i test farmacologici. Eta' evolutiva
Nelle seguenti condizioni:
1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri:
I. Parametri clinico - auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;
oppure
b) statura ≤ -2 DS e velocita' di crescita/anno ≤-1,0 DS per eta' e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l'eta' nei bambini di eta' superiore a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;
oppure
d) velocita' di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita;
oppure
e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico.
associati a:
II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti.
Uno dei due test puo' essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.
Nota: nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10 ng/mL) non e' necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica.
2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente;
3) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica;
4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, con normale funzionalita' respiratoria e non affetti da: obesita' severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;
5) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente;
6) Bambini nati piccoli per l'eta' gestazionale (SGA-Small for Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:
Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l'eta' gestazionale, secondo le tavole di Bertino;
e/o
Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;
associate a:
Eta' ≥4 anni, al momento della proposta di terapia con ormone della crescita e analoghi;
Statura ≤-2,5 DS e velocita' di crescita <50° centile;
7) Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata geneticamente, con statura ≤ -2,5 DS. Eta' di transizione
Si definisce «eta' di transizione» quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l'eta' di 25 anni. Durante tale eta':
a) la terapia con ormone della crescita e analoghi puo' essere proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con:
1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata;
2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o piu' deficit ipofisari congeniti o acquisiti.
b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati (re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH e la terapia puo' essere proseguita se:
1) deficit di GH confermato con GH<6 μg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT);
2) deficit di GH confermato con GH<19 μg/L dopo GHRH+arginina.
c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia puo' essere proseguita se presentano:
panipopituitarismo congenito o acquisito organico;
oppure
tre deficit ante-ipofisari associati;
oppure
se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH <6 ng/ml dopo un test dell'ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l'ITT, effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:
BMI < 25: picco di GH < 11,5 ng/ml
BMI 25-30: picco di GH < 8 ng/ml
BMI > 30: picco di GH < 4,1 ng/ml
Al raggiungimento della statura definitiva non e' piu' indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie:
Sindrome di Turner;
Insufficienza renale cronica;
Soggetti nati piccoli per eta' gestazionale (SGA);
Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;
Soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente Eta' adulta
La terapia con rGH in eta' adulta e' indicata nei casi di:
1) Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni);
2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan;
3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.
I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano un deficit dipendono dal BMI e dall'eta', per cui:
in pazienti obesi (BMI >30 kg/m²): utilizzare GHRH+arginina; GH deficit se il picco di GH <4 μg/L;
in pazienti con BMI <29,9 kg/m² e con eta' >25 anni: GH deficit se con il test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) GH <3 μg/L oppure con il test GHRH+arginina GH <9 μg/L.
NB. Somatrogon e' indicato per il trattamento di bambini e adolescenti a partire dai 3 anni di eta' con disturbi della crescita da insufficiente secrezione dell'ormone della crescita.
Somatrogon non e' indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano ricevuto anche una diagnosi di GHD.

Descrizione completa della nota: Razionale
Commissioni regionali
In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con ormone della crescita e analoghi a livello regionale.
Le Commissioni svolgono attivita' valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita' della terapia con ormone della crescita e analoghi nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle societa' scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto superiore di sanita'.
Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di ormone della crescita e analoghi per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate e' da ritenersi off-label ed e', pertanto, soggetto alla normativa vigente. Eta' evolutiva
In soggetti di eta' inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei maschi o di eta' maggiore purche' impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner) con statura < -3 DS oppure statura < -2,5 DS e velocita' di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per eta' e sesso, misurata con le stesse modalita' a distanza di almeno 6 mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia puo' essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento con ormone della crescita e analoghi.
Il dosaggio delle formulazioni a base di somatropina non dovra' superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA).
Nei soggetti in trattamento con Somatrogon si consiglia di monitorare i livelli di IGF-I ogni 3 mesi. Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, e' consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale. Eta' di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o piu' deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali. Eta' adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualita' di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme a un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference Internazionali. E' raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalita' specifici per ognuno dei test (vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o piu' deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia' accertati, la presenza del deficit di GH e' fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilita' di un uso improprio o eccessivo del farmaco. Sorveglianza
L'Istituto superiore di sanita' (ISS) e' incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un registro informatizzato dell'ormone della crescita (Registro nazionale degli assuntori dell'ormone della crescita-RNAOC)), incluso nel decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 3 marzo 2017-allegato B (G.U. 12 maggio 2017). L'attivita' del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le Commissioni regionali, nominate dalle singole regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione dell'ormone della crescita e analoghi e supervisionano l'attivita' dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell'ISS, o in registri regionali (compreso quello delle malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel database nazionale del RNAOC, e' condizione vincolante per la rimborsabilita' della terapia da parte del SSN. Annualmente l'Istituto superiore di sanita' provvedera' a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) e alla conferenza degli assessori alla sanita' delle regioni e province autonome. Attivita' sportiva
Per chiunque pratichi attivita' sportiva organizzata sotto l'egida della Federazione internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato italiano paralimpico (CIP), anche se il trattamento che effettua e' contemplato dalla Nota 39, e' comunque necessario ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping. Bibliografia
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Art. 2

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 21 marzo 2023

Il sostituto del direttore generale: Marra