Gazzetta n. 116 del 20 maggio 2019 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 6 maggio 2019 Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Kymriah», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 50162/2019). IL DIRIGENTE dell'ufficio procedure centralizzate Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c); Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze del 29 marzo 2012; Visto il decreto del Ministro della salute del 27 settembre 2018, registrato, ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30 giugno 2011, n. 123, dall'ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 4 ottobre 2018, al n. 1011, con cui il dott. Luca Li Bassi e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale di lavoro con decorrenza 17 ottobre 2018, data di effettiva assunzione delle funzioni; Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante «Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un piu' alto livello di tutela della salute» ed, in particolare, l'art. 12, comma 5; Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali; Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della direttiva n. 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva n. 2001/83/CE e successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva n. 2003/94/CE; Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate, recante modifica della direttiva n. 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004; Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016; Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018 con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo n. 165 del 30 marzo 2001, e' stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto; Vista la determina direttoriale n. 2037 del 19 dicembre 2018, con cui la dott.ssa Giuseppa Pistritto, dirigente dell'Ufficio procedure centralizzate, e' stata delegata dal direttore generale dott. Luca Li Bassi all'adozione dei provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13 settembre 2012 convertito nella legge n. 189 dell'8 novembre 2012; Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 28 settembre 2018 che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1° agosto al 31 agosto 2018 e che riporta l'insieme delle nuove confezioni autorizzate; Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate, dalla Commissione tecnico-scientifico (CTS) di AIFA in data 29-31 ottobre 2018; Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 2 maggio 2019 protocollo MGR/49107/P (I e II parte) di approvazione del materiale educazionale del prodotto medicinale KYMRIAH (tisagenlecleucel); Determina: La confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova autorizzazione, corredata di numero di AIC e classificazione ai fini della fornitura: KYMRIAH; descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del presente provvedimento, e' collocata in apposita sezione della classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita'. Il titolare dell'AIC, prima dell'inizio della commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della commercializzazione del medicinale. Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione viene meno automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di classificazione in fascia di rimborsabilita' entro il termine di trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12, comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potra' essere ulteriormente commercializzato. La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale. Roma, 6 maggio 2019 Il dirigente: Pistritto   Allegato Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n. 189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita' nelle more della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di tali documenti. Farmaco di nuova autorizzazione KYMRIAH. Codice ATC - Principio attivo: pending - tisagenlecleucel. Titolare: Novartis Europharm Limited. Codice procedura: EMEA/H/C/4090. GUUE 28 settembre 2018. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse. Indicazioni terapeutiche «Kymriah» e' indicato per il trattamento di: pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di eta' con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che e' refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva; pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o piu' linee di terapia sistemica. Modo di somministrazione: «Kymriah» deve essere somministrato in un centro clinico qualificato. La terapia deve essere iniziata sotto la direzione di e supervisionata da un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne e istruito a somministrare e gestire pazienti trattati con «Kymriah». Prima dell'infusione devono essere disponibili almeno quattro dosi di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine e le apparecchiature di emergenza. «Kymriah» e' solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di «Kymriah». «Kymriah» e' solo per uso endovenoso. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: Questo medicinale contiene cellule ematiche di origine umana geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano «Kymriah» devono pertanto adottare opportune precauzioni (indossando guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive. Preparazione per l'infusione Prima dell'infusione di «Kymriah», si deve confermare che l'identita' del paziente corrisponda alle informazioni univoche essenziali riportate sulla/e sacca/sacche per infusione. I tempi di scongelamento di «Kymriah» e di infusione devono essere coordinati. Fare riferimento al paragrafo 6.6 per i dettagli riguardanti l'ispezione e lo scongelamento della sacca per infusione. Il tempo di inizio dell'infusione deve essere confermato in anticipo e adeguato allo scongelamento, in modo tale che «Kymriah» sia disponibile per l'infusione quando il paziente e' pronto. Una volta scongelato e a temperatura ambiente (20°C-25°C), «Kymriah» deve essere infuso entro trenta minuti per mantenere la massima vitalita' del prodotto, ad inclusione di eventuali interruzioni durante l'infusione. Somministrazione «Kymriah» deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocita' di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravita'. Deve essere infuso l'intero contenuto di ogni sacca per infusione. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparare la linea di infusione prima dell'infusione e per lavare la stessa dopo l'infusione. Quando l'intero volume di «Kymriah» e' stato infuso, la sacca per infusione deve essere lavata con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) mediante retro-caricamento per assicurare che il maggior numero possibile di cellule sia infuso nel paziente. Per le precauzioni speciali di smaltimento vedere paragrafo 6.6. Confezioni autorizzate: EU/1/18/1297/001 - A.I.C.: 046996017/E in base 32: 1DU6KK 1,2 x 10 alla sesta - 6 x 10 alla ottava cellule - dispersione per infusione - uso endovenoso - sacca (etilene vinil acetato) - paziente specifico fino a 50 ml max. - 1 - 3 sacche. Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in commercio Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della direttiva n. 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi successivi all'autorizzazione. Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attivita' e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio e' modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio); misure aggiuntive di minimizzazione del rischio. Elementi chiave: disponibilita' di tocilizumab e qualifica dei siti. Per minimizzare i rischi associati al trattamento con «Kymriah», il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve garantire che gli ospedali e i relativi centri associati che dispensano «Kymriah» siano specificatamente qualificati in conformita' con il programma concordato di controllo della distribuzione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve garantire presso i siti, prima del trattamento dei pazienti, l'accesso immediato per ogni paziente a 4 dosi di tocilizumab come medicinale per la gestione della CRS. «Kymriah» sara' fornito solo agli ospedali e ai centri associati che sono qualificati e solo se gli operatori sanitari coinvolti nel trattamento di un paziente hanno completato il programma educazionale. La disponibilita' di tocilizumab presso tutti gli ospedali e centri associati deve essere garantita dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fino a quando non sara' disponibile in Europa un trattamento autorizzato per la CRS. Programma educazionale: prima del lancio di «Kymriah» in ogni Stato membro, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato dei materiali educazionali con l'Autorita' nazionale competente. Programma educazionale per l'operatore sanitario: il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovra' garantire che in ogni Stato membro in cui viene commercializzato «Kymriah», tutti gli operatori sanitari per i quali si prevede che prescrivano, dispensino e somministrino «Kymriah» abbiano a disposizione un documento guida per: facilitare l'identificazione della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche; facilitare la gestione della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche; assicurare un adeguato monitoraggio della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche; facilitare la fornitura di tutte le informazioni rilevanti ai pazienti; assicurare che le reazioni avverse siano segnalate in modo adeguato e appropriato; assicurare che siano fornite dettagliate istruzioni sulla procedura di scongelamento; assicurarsi che, prima di trattare un paziente, siano disponibili presso il sito 4 dosi di tocilizumab per ogni paziente. Programma educazionale per il paziente Per informare e spiegare ai pazienti: i rischi della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche associate a «Kymriah»; la necessita' di riferire immediatamente i sintomi al proprio medico curante; la necessita' di rimanere nei pressi della struttura in cui ha ricevuto «Kymriah» per almeno 4 settimane dopo l'infusione di «Kymriah»; la necessita' di portare sempre con se' la scheda di allerta per il paziente; Obbligo di condurre attivita' post-autorizzative: il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita': ===================================================================== | Descrizione | Tempistica | +=================================+=================================+ |Studio di sicurezza | | |non-interventistico | | |post-autorizzativo (PASS): al | | |fine di caratterizzare | | |ulteriormente la sicurezza - | | |compresa la sicurezza a lungo | | |termine - di Kymriah, il | | |richiedente deve condurre e |Rapporti di aggiornamento: | |presentare uno studio basato su |rapporti di sicurezza annuali e | |dati ottenuti da un registro di |rapporti intermedi quinquennali. | |malattia in pazienti con LLA e |Rapporto finale dei risultati | |DLBCL |dello studio: dicembre 2038 | +---------------------------------+---------------------------------+ |Studio di efficacia | | |post-autorizzativo (PAES): al | | |fine di valutare ulteriormente | | |l'efficacia e la sicurezza di | | |Kymriah nei pazienti con LLA al | | |di sotto dei tre anni di eta', il|Rapporti di aggiornamento: | |richiedente deve condurre e |inclusi come parte dei rapporti | |presentare uno studio basato su |annuali dello studio PASS non | |dati ottenuti da un registro di |interventistico Rapporto finale: | |malattia in pazienti con LLA |dicembre 2023 | +---------------------------------+---------------------------------+ |Studio di efficacia | | |post-autorizzativo (PAES): al | | |fine di valutare ulteriormente | | |l'efficacia di Kymriah in | | |pazienti con DLBCL | | |recidivante/refrattario, il | | |richiedente deve condurre e | | |presentare uno studio | | |osservazionale prospettico in | | |pazienti con DLBCL r/r basato su | | |dati provenienti da un registro | | |con i risultati delle misure di | | |efficacia in linea con lo studio | | |C2201, compresi i dettagli dei | | |tempi di completamento della | | |produzione (cioe' il tempo | | |dell'ultima recidiva o dalla | | |conferma dello stato refrattario,| | |il tempo della decisione al | | |trattamento e il tempo dalla | | |leucoaferesi all'infusione) |Giugno 2022 | +---------------------------------+---------------------------------+ |Studio di efficacia | | |post-autorizzativo (PAES): al | | |fine di caratterizzare | | |ulteriormente l'efficacia e la | | |sicurezza a lungo termine di | | |Kymriah nel DLBCL | | |recidivante/refrattario, il | | |richiedente deve presentare il | | |follow-up a 24 mesi relativo ai | | |pazienti nella coorte principale | | |e il follow-up a 24 mesi relativo| | |a tutti i pazienti infusi nello | | |studio C2201. Inoltre, il |Rapporti di aggiornamento: | |richiedente deve presentare il |settembre 2019, novembre 20120 | |rapporto finale dello studio, |Rapporto finale dello studio: | |inclusi 5 anni di follow-up |agosto 2023 | +---------------------------------+---------------------------------+ |Studio di efficacia | | |post-autorizzativo (PAES): al | | |fine di caratterizzare | | |ulteriormente l'efficacia e la | | |sicurezza a lungo termine di | | |Kymriah nel DLBCL | | |recidivante/refrattario, il | | |richiedente deve presentare i | | |risultati dello studio | | |CCTL019H2301 - studio di fase III| | |in aperto di Kymriah versus il | | |trattamento standard in pazienti | | |adulti con linfoma non-Hodgkin a | | |cellule B aggressivo recidivante | | |o refrattario |Giugno 2022 | +---------------------------------+---------------------------------+ Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP).