Gazzetta n. 58 del 9 marzo 2019 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 27 febbraio 2019 Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale omeopatico «Allya Injektopas». (Determina n. 50/2019). IL DIRIGENTE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, recante la «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, concernente «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326»; Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno 2016; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche»; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»; Vista la determinazione n. 1301 del 23 settembre 2016, con cui il direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente dell'area autorizzazione medicinali; Vista la determinazione n. 1313 del 23 settembre 2016, con cui il direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente ad interim dell'Ufficio autorizzazione all'immissione in commercio; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE», e successive modificazioni ed integrazioni, ed in particolare l'art. 20, contenente disposizioni particolari per i medicinali omeopatici presenti sul mercato italiano alla data del 6 giugno 1995; Visto l'art. 1, comma 590 della legge 23 dicembre 2014, n. 190, recante «Disposizioni urgenti per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (legge di stabilita' 2015)», come modificato dal decreto-legge 25 luglio 2018, n. 91, convertito dalla legge 21 settembre 2018, n. 108, recante proroga di termini previsti da disposizioni legislative, che posticipa al 31 dicembre 2019 il termine ultimo per rimanere in commercio per i medicinali omeopatici di cui al citato art. 20 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219; Vista la domanda e relativi allegati, presentata in data 2 giugno 2016, prot. n. 58567 del 2 giugno 2016, con la quale la societa' Pascoe Pharmazeutische Praparate GmbH, con sede legale e domicilio fiscale in Schiffenberger Weg, 55 D-35394 Giessen, ha chiesto di essere autorizzata al rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modificazioni ed integrazioni, del medicinale omeopatico «Allya Injektopas» nella forma e confezione: «soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 2 ml, a cui e' stato attribuito A.I.C. n. 047500018; Considerato: che in data 2 marzo 2017, prot. n. 21616, e' stata richiesta da parte di AIFA la presentazione di documentazione integrativa; che in data 23 maggio 2017, prot. n. 0053605, e' stata richiesta da parte dell'azienda una proroga di novanta giorni decorrenti dalla scadenza del termine concesso per l'invio della documentazione integrativa, che con nota AIFA del 5 giungo 2017, prot. n. 57567, AIFA ha concesso la proroga; che in data 9 agosto 2017, prot. n. 0087765, l'azienda ha richiesto una seconda proroga di novanta giorni decorrenti dalla scadenza del termine concesso per la precedente proroga; che in data 21 agosto 2017, prot. n. 90467, AIFA ha concesso la suddetta richiesta di proroga; che in data 24 novembre 2017, prot. n. 0127191, l'azienda ha depositato la documentazione integrativa richiesta; che in data 9 ottobre 2018, prot. n. 111052, considerata la necessita' di concludere il procedimento amministrativo dell'A.I.C., e considerata altresi' la scadenza del 28 febbraio 2018 dell'ultima proroga concessa all'azienda con nota AIFA del 31 gennaio 2018, prot. n. 10454, per l'integrazione di tutti i dossier sottomessi, ha inviato la nota conclusiva comprendente la richiesta di integrazione documentale relativa a tutte le carenze riscontrate e l'accettazione dei «Post Approval Committment» entro il termine perentorio di quindici giorni dal ricevimento della comunicazione; che in data 2 novembre 2018, prot. n. 120168, l'azienda ha depositato solo parzialmente la documentazione richiesta e ha comunicato con un «Commitment to AIFA» che: «Hereby we confirm that we will submit the required documentation according for Allya Injektopas, ID 14346, procedure code: OMEO/2016/10532, as soon as possible according to the requirements of AIFA»; che in data 13 novembre 2018, prot. n. 124471, e' stato comunicato all'azienda che la nota di cui all'oggetto non sarebbe stata accolta e che pertanto si sarebbe proceduto a valutare quanto gia' depositato ai fini della conclusione del procedimento per il rilascio dell'A.I.C.; Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, recante «Nuove norme in materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai documenti amministrativi» ed in particolare l'art. 10-bis; Vista la nota dell'Agenzia italiana del farmaco del 7 dicembre 2018, prot. n. 135322, di comunicazione dei motivi ostativi all'accoglimento dell'istanza ex art. 10-bis, legge n. 241/1990 al primo rinnovo del medicinale omeopatico «Allya Injektopas», con la quale e' stato comunicato alla predetta societa' il preavviso di diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive modificazioni ed integrazioni, del medicinale omeopatico; Considerato che la societa' Pascoe Pharmazeutische Praparate GmbH non ha presentato alcuna osservazione all'atto di preavviso di diniego succitato; Preso atto altresi' che la societa' Pascoe Pharmazeutische Praparate GmbH con nota del 14 dicembre 2018, prot. n. 138363, ha dichiarato di voler ritirare la richiesta di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, del medicinale omeopatico «Allya Injektopas» (dichiarando contestualmente che effettuera' il ritiro dal mercato entro il 31 dicembre 2019); Visto il parere non favorevole al rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modificazioni ed integrazioni, del medicinale omeopatico «Allya Injektopas», espresso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta 14-16 gennaio 2019, verbale CTS n. 5, nel quale tenuto conto che l'azienda non ha presentato controdeduzioni al preavviso di diniego e della comunicazione di voler ritirare la domanda, per le motivazioni di seguito riportate: Carenze modulo 3.2.S. Carenze comuni: La documentazione integrativa a supporto della qualita' di tutti i ceppi risulta ancora carente relativamente con riferimento alle informazioni e dati riguardanti il processo di produzione, la convalida di processo, le impurezze, le specifiche e procedure utilizzate, i dati sui batches analysis, le giustificazioni delle specifiche e i contenitori utilizzati; Descrizione del processo di produzione: generica e non prodotto-specifico. La descrizione narrativa del processo produttivo non e' dettagliata, mancano i quantitativi di materie prime utilizzate, solventi/veicoli, reagenti; il processo produttivo e' generico e non rappresentativo del batch size prodotto-specifico, dichiarato dall'azienda. Le condizioni e i tempi di processamento del raw material di origine vegetale successivi alla raccolta non sono chiaramente indicati; per i ceppi di origine chimica l'azienda deve fornire una giustificazione del range della lowest producible trituration rapportato a quello del raw material/ceppo dichiarato. Convalida del processo di produzione. Risulta mancante la convalida (o il protocollo di convalida) del processo di diluizione e dinamizzazione in lingua inglese. Tale convalida deve prevedere l'utilizzo di un tracciante e deve essere effettuata fino alla diluizione di cui puo' essere rilevato il titolo, mediante adeguata metodica analitica. Carenze comuni - Ceppi di origine vegetale. Relativamente alla documentazione integrativa inviata a supporto della qualita' dei ceppi di origine vegetale arnica, bryonia e harpagophytum permangono le seguenti criticita': Loss on drying del raw material (arnica montana e bryonia). Relativamente al raw material di arnica e bryonia l'azienda deve eseguire il test del loss on drying conformemente a quanto previsto dalla monografia di Ph. Eu. 2045 Herbal drugs for homoepathic preparation ed. corr, ed inserire tale test nella presente sezione delle specifiche. Qualora il parametro di riferimento non fosse presente sulla monografia specifica, l'azienda deve indicarlo in base all'esperienza acquisita. Il loss on drying e' un parametro di processo essenziale nella produzione della TM, necessario per il calcolo appropriato della quantita' di etanolo da aggiungere al materiale vegetale in macerazione e deve essere necessariamente determinato su ogni lotto di produzione. Test di controllo microbiologico su tintura madre. Il criterio di accettabilita' adottati non e' conforme a quanto previsto dalla monografia 5.1.4 di Ph. Eur. Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use for aqueous preparations. Non e' effettuato il controllo microbiologico di routine sui lotti di TM prodotti, relativi a ciascun fornitore di raw material. La giustificazione fornita per la non esecuzione del controllo microbiologico al rilascio dei lotti non e' accettabile e la frase in calce alla tabella delle specifiche non verra' presa in considerazione in quanto la dimostrazione della qualita' microbiologica inserita nella tabella delle specifiche con la dichiarazione «shown on one batch during stability study». Nonostante l'esperienza acquisita nel tempo, l'azienda non presenta uno studio adeguato per dimostrare che il test possa essere effettuato come skip test indicando la frequenza di controllo o almeno una volta l'anno su di un lotto di produzione. Test di controllo microbiologico su tintura madre in stabilita': l'azienda indica, in questa sezione, come specifica per il controllo microbiologico esclusivamente «Microbial purity»; i criteri di accettabilita' adottati devono essere chiaramente esplicitati ed indicato il relativo riferimento di Ph. Eu. scelto. I criteri di accettabilita' adottati non sono conformi a quanto previsto dalla monografia 5.1.4 di Ph. Eur. Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use for aqueous preparations. I risultati degli studi di stabilita' del ceppo sono stati effettuati esclusivamente nel contenitore «glass bottle». Nella sezione 3.2.S.6 Container and closure system, l'azienda dichiara di conservare la TM anche in Stainless steel container. Il contenitore utilizzato negli studi di stabilita' deve essere caratterizzato e deve essere lo stesso in cui e' conservata la TM. L'azienda dichiara che a seguito della scadenza dello stock omeopatico ne ritesta le specifiche cosi' da garantire anche la conservazione delle diluizioni usate in produzione. Quanto dichiarato non e' accettabile poiche' non e' possibile trasferire i dati ottenuti in seguito a retest dello stock alle diluizioni conservate da esso ottenute, oltre la data di scadenza. Test di controllo della radioattivita' su tintura madre. Non e' inserito il test della radioattivita' tra le specifiche del ceppo omeopatico secondo quanto previsto dalla monografia di Ph. Eur. 2045 Herbal drugs for homoepathic preparations. Si evidenzia che la Declaration on the risk of radioactivite contamination fornita dall'azienda, per garantire l'assenza del rischio da contaminazione radioattiva dell'area geografica di raccolta del raw material, non e' accettabile. Si evidenzia altresi' che il certificato di GACP Compliance non e' una garanzia per l'assenza di rischio di contaminazione radioattiva. La mancanza di dati storici di monitoraggio o di una documentazione adeguata (risk assessment) a supporto dell'assenza di contaminazione del territorio di coltivazione, non consente di escludere il rischio di contaminazione. Test di controllo dell'ocratossina su tintura madre. L'azienda deve inserire il test di controllo per l'ocratossina tra le specifiche del ceppo omeopatico. La Justification of specification for the test for ochratoxin, fornita dall'azienda per la non conduzione del test, non e' accettabile in considerazione della parte ipogea della pianta utilizzata per la produzione del ceppo omeopatico. Infatti, base al documento Questions & answers on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (EMA/HMPC/41500/2010 Rev.5, 2015): «Routine analysis of mycotoxins should be considered in the case of a herbal drug substance/plant part at risk such as seed, fruit, root, rhizome. If, in the literature, data are available on mycotoxin formation in the plants, or possible contamination of the herbal substance is known, then testing should be conducted. In addition, as aflatoxins and ochratoxin A are soluble in alcohol, the need for testing of the herbal preparation should also be considered». Certificati di analisi della tintura madre. L'azienda deve fornire almeno un certificato di analisi di un lotto recente di TM completo di tutte le specifiche aggiornate. Diluizioni intermedie conservate. Per le diluizioni intermedie conservate, devono essere sempre indicate le specifiche appropriate come aspetto, colore, titolo alcolico e controllo microbiologico, analogamente a quanto previsto per il ceppo da cui derivano. Stabilita' su tintura madre (bryonia e harpagophytum). Relativamente ai dati presentati per i ceppi bryonia e harphagophytum l'azienda deve ancora fornire i risultati dello studio completi, pertanto non e' accettabile il periodo di validita' richiesto dall'azienda rispettivamente di 60 e 55 mesi. Si rappresenta che sara' considerato accettabile esclusivamente il periodo di validita' coperto dai dati dello studio, nessuna estrapolazione verra' presa in considerazione. Carenze comuni - Ceppi di origine chimica. Relativamente alla documentazione integrativa inviata a supporto della qualita' dei ceppi di origine chimica calcium phosphoricum e silicea permangono le seguenti criticita': Test di controllo microbiologico sulle Trit.D1. L'azienda non esegue routinariamente il controllo microbiologico sulle Trit.D1 giustificandosi con una frase in calce alla tabella delle specifiche nella quale afferma che la qualita' microbiologica «shown on one batch during stability study». Nei due certificati di analisi allegati non risulta presente tale controllo e la giustificazione fornita per la non conduzione del test routinariamente e' solo parzialmente accettabile. Stabilita'. I dati di retest presentati sui ceppi calcium hydrogen phosphate dihydrate e silic acid non sostituiscono uno studio di stabilita' necessario ad assegnare un retest period del ceppo, pertanto il ceppo dovra' essere analizzato ogni volta prima del suo utilizzo in produzione per la verifica della conformita' alle specifiche. Relativamente al calcium phosphoricum la validita' della stabilita' della lowest producible potentisation sara' data esclusivamente sulla base dei dati attualmente presentati (36 mesi) e potra' essere usata a supporto della sola Trit. D1 e non potra' essere trasferita alle diluizioni successive, che dovranno pertanto essere prodotte al momento e analizzate, al fine di verificarne la conformita' alle specifiche, immediatamente prima del loro uso nelle fasi successive di produzione. L'azienda deve integrare i dati di stabilita' su un secondo batch di calcium phosphoricum Trit.D1. Relativamente al silic acid, l'azienda non ha presentato nessun risultato sulla lowest producible potentisation che pertanto non potra' essere conservata ma dovra' essere prodotta al momento e analizzata, al fine di verificarne la conformita' alle specifiche, immediatamente prima dell'uso. Contenitori. Per i ceppi chimici le informazioni relative ai contenitori e ai sistemi di chiusura risultano ancora carenti: le specifiche del materiale e le caratteristiche dei contenitori e dei sistemi di chiusura utilizzati non risultano descritti in maniera sufficientemente adeguata. La dichiarazione di conformita' dei materiali plastici di tappi e guarnizioni del fornitore Steinbach AG non risulta aggiornata all'ultimo regolamento (EU) No. 10/2011. Carenze modulo 3.2.P. La documentazione integrativa a supporto della qualita' del modulo 3.2.P «soluzione iniettabile» risulta carente nelle sezioni sottoelencate: Sviluppo farmaceutico. L'azienda e non ha chiarito perche' i diversi componenti del medicinale non sono stati utilizzati in anaparti. Processo di produzione, controlli di processo e step critici. L'azienda non ha inserito tra i controlli effettuati sul bulk prima della filtrazione e/o infialamento il test per il calcolo del bioburden iniziale e deve definire il criterio di accettazione dell'F0. L'azienda non ha aggiornato gli IPC secondo quanto richiesto. Convalida del processo di produzione. L'azienda deve effettuare la convalida del processo di produzione su 3 lotti consecutivi e non su un singolo lotto di 4 prodotti diversi: quanto presentato al paragrafo 3.7 Validation batches del protocollo di convalida PP_VAL_030 non e' accettabile. Specifiche del prodotto finite. L'azienda deve fornire una giustificazione adeguata per il limite delle endotossine batteriche di 50 I.U./ml proposto e, come produttore del prodotto finito, deve impegnarsi a tenere il piu' basso possibile il contenuto di endotossine. Quanto presentato non e' sufficiente per poter accogliere tale limite visto che non e' stato considerato un «worst case scenario». Inoltre, laddove la specifica abbia dei limiti quantificabili, non e' accettabile riportare come risultato «complies» e l'azienda deve pertanto esprimere il risultato numerico del test ottenuto nei certificati di batch analysis. Il test di sterilita' non assicura la riduzione del rischio di presenza di endotossine batteriche. L'azienda deve fornire i dati sul bulk dei lotti presenti nel Dossier e deve fornire i dati storici relativi ai lotti prodotti negli ultimi 5 anni oppure su almeno 10 lotti. In riferimento al limite dello ≤ 3,0% (V/V) dell'ethanol content l'azienda non fornisce una giustificazione adeguata per poter accogliere tale limite. Nella monografia di Ph. Eur. 1038 Homoepathic preparations, relativamente alle «parental preparation» si afferma infatti che «The residual ethanol content is not greater than 1% V/V unless otherwise and justified and authorised». Carenze modulo 4. Con riferimento alla parte di sicurezza l'azienda, in risposta alle richieste AIFA, invia una documentazione «Safety Statement for Allya Injektopas (Module 4)» nella quale risultano solo parzialmente risolte le criticita' evidenziate in precedenza e che pertanto risulta ancora non adeguata a supportare la sicurezza del prodotto oggetto di domanda di rinnovo, soprattutto in considerazione della via di somministrazione richiesta. Per il ceppo harpagophytum quanto presentato non puo' essere utilizzato a supporto della sicurezza in quanto il dato tossicologico non e' rappresentativo del prodotto in oggetto di valutazione. L'azienda infatti utilizza l'approccio PDE relativo ad una somministrazione orale, senza alcuna giustificazione. Al riguardo si rappresenta che non e' accettabile alcuna estrapolazione da vie diverse da quella parenterale in assenza di dati specifici. In aggiunta, proprio in virtu' dell'estrapolazione proposta dalla via di somministrazione orale a quella parenterale, il fattore di incertezza F5 pari a 1 non trova giustificazione. Inoltre, si evidenzia che lo stesso documento preso a riferimento dall'azienda a supporto della sicurezza presenta controindicazioni e limitazioni d'uso in gruppi speciali di popolazione. Per il ceppo arnica montana (dried undregrounds) l'azienda prende a riferimento un dato di tossicita' letale ottenuto in topi, con la somministrazione per via sottocutanea di 3000 mg/Kg di un «estratto di radice» non meglio caratterizzato. Citando l'articolo «Dose conversion between species, Nair and Jacobs 2016», converte quindi il valore di LD (dose letale) in topi in un valore approssimativo di dose letale in uomo pari a 12.2 g (considerando un peso di 50 Kg). A tal proposito si sottolinea che il mero confronto del contenuto del componente potenzialmente tossico con il valore di LD (dose letale) non e' idoneo a supportare la sicurezza e quindi tale approccio non e' accettabile. Inoltre, dalla letteratura esistente (HMPC) si evidenzia che i prodotti a base di arnica montana sono usualmente indicati per il solo uso esterno con controindicazioni e limitazioni d'uso in gruppi speciali di popolazione. Per il ceppo bryonia l'azienda identifica come componente tossicologicamente rilevante le cucurbitacine D, E e I e prende come «worst case» il dato di LD50 i.p. ottenuto in topi sulla cucurbitacina B, pari a 1 mg/Kg BW. Successivamente citando l'articolo «Dose conversion between species, Nair and Jacobs 2016», converte tale valore di LD50 in un valore di LD50 per l'uomo pari a 4.1 mg (considerando un peso di 50 Kg). A tal proposito si sottolinea che il mero confronto del contenuto del componente potenzialmente tossico con i valori di LD50, non e' idoneo a supportare la sicurezza e quindi tale approccio non e' accettabile anche in considerazione dell'elevata tossicita' del componente e delle peculiarita' legate alla via di somministrazione. Si rappresenta, inoltre, che l'altro dato riportato dall'azienda, riferito ai potenziali effetti tossici in uomo dopo ingestione di 3.5 g di Bryonia roots, non puo' essere utilizzato a supporto della sicurezza in quanto riferito ad una somministrazione orale. Per il ceppo calcium phosphoricum quanto presentato non puo' essere utilizzato a supporto della sicurezza in quanto il dato tossicologico non e' rappresentativo del prodotto in oggetto di valutazione. L'azienda infatti utilizza una LD50 relativo ad una somministrazione orale, senza alcuna giustificazione. Successivamente, citando l'articolo «Dose conversion between species, Nair and Jacobs 2016», converte tale valore di LD50 in un valore di LD50 per l'uomo pari a 32.1 g (considerando un peso di 50 Kg). Si ribadisce che il mero confronto del contenuto del componente potenzialmente tossico con i valori di LD50, non e' idoneo a supportare la sicurezza e che, quindi, tale approccio non e' accettabile. Per il ceppo silicea l'azienda a supporto della sicurezza, citando l'articolo «Dose conversion between species, Nair and Jacobs 2016», converte i valori di LDL0 i.v. in cane, in ratto e in topo, nei medesimi valori per l'uomo. A tal proposito si sottolinea che il mero confronto del contenuto del componente potenzialmente tossico con i valori di LD50, LDL0 e LD non e' idoneo a supportare la sicurezza e quindi tale approccio non e' accettabile, anche in considerazione delle peculiarita' legate alla via di somministrazione. Per quanto riguarda la tollerabilita' locale, quanto inviato dall'azienda non si ritiene sufficiente a supportare la stessa. Tutta la documentazione e' riportata in maniera generica, approssimativa e senza un adeguato risk assessment. Il riferimento ai dati di vendita in rapporto al numero di reazioni avverse non e' sufficiente a garantire la sicurezza del medicinale oggetto della domanda di rinnovo. In considerazione della via di somministrazione richiesta, dell'elevata tossicita' e concentrazione di alcuni ceppi, e, inoltre, in considerazione delle reazioni avverse riportate nel «Summary of Frequency of Reporting of suspected ADRs», derivanti anche dai dati di uno studio osservazionale non interventistico condotto tra gennaio e maggio del 2008, non adeguatamente descritto, non e' possibile, in base a quanto presentato, accordare la sicurezza per il prodotto oggetto di valutazione. Considerate le carenze sopra riportate ed il loro impatto sulla sicurezza del prodotto si rileva la necessita' di concludere formalmente il procedimento e di attuare un provvedimento sui lotti in commercio; Ritenuto, di dover adottare, a seguito del sopra citato preavviso di diniego ed alla luce del citato parere della CTS, un provvedimento conclusivo del procedimento di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio; Ritenuto altresi', che la permanenza del medicinale omeopatico «Allya Injektopas» sul mercato costituisce un rischio per la salute pubblica a fronte del quale solo il ritiro dal commercio del predetto medicinale rappresenta la misura piu' idonea ad assicurare un'efficace tutela della salute pubblica; Visto il citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, ed in particolare gli articoli 40 e 142, comma 1; Determina: Art. 1 Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive modificazioni ed integrazioni Per le motivazioni di cui in premessa, e' respinta la richiesta di rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive modificazioni ed integrazioni, del medicinale omeopatico ALLYA INJEKTOPAS nella forma e confezione: A.I.C. n. 047500018 - «soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 2 ml. Titolare A.I.C.: Pascoe Pharmazeutische Praparate GmbH (codice SIS: 2830).   Art. 2 Ritiro dei lotti Dalla data di efficacia della presente determinazione il medicinale omeopatico «Allya Injektopas», in tutte le confezioni di cui all'art. 1, non puo' essere mantenuto in commercio e quindi devono essere immediatamente ritirati tutti i lotti gia' prodotti. Nelle more delle operazioni di ritiro il medicinale non puo' essere commercializzato.   Art. 3 Opposizione al diniego Avverso la presente determinazione di diniego, la societa' Pascoe Pharmazeutische Praparate GmbH, ai sensi dell'art. 40, comma 4 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, puo' presentare opposizione all'Agenzia italiana del farmaco, entro trenta giorni dalla data di efficacia del presente provvedimento; oppure puo' presentare ricorso giurisdizionale dinanzi al Tribunale amministrativo regionale del Lazio, entro sessanta giorni dalla data di efficacia del presente provvedimento.   Art. 4 Disposizioni finali La presente determinazione acquista efficacia dalla data di notifica alla societa' richiedente il rinnovo dell'A.I.C. e verra' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. In caso di inerzia della societa' (quindici giorni dalla data di emissione della determinazione) la presente determinazione acquista efficacia dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 27 febbraio 2019 Il dirigente: Marta