Gazzetta n. 223 del 25 settembre 2018 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 17 settembre 2018 Aggiornamento della Nota 95 di cui alla determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci». (Determina n. 1435/2018). IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», cosi' come modificato dal decreto 29 marzo 2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»; Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche» e s.m.i.; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»; Visto il decreto del Ministro della salute del 3 settembre 2018 con cui il dott. Renato Massimi e' stato nominato sostituto del direttore generale dell'AIFA nelle more dell'espletamento della procedura di nomina del nuovo direttore generale dell'AIFA; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art. 8; Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanita' - Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge n. 537/1993; Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del farmaco; Visto l'art. 70, comma 2, della legge 23 dicembre 1998, n. 448, recante «Misure per la razionalizzazione e il contenimento della spesa farmaceutica»; Visto l'art. 15-decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n. 229, recante «Obbligo di appropriatezza»; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernenti i medicinali per uso umano nonche' della direttiva 2003/94/CE; Vista la deliberazione CIPE del 1° febbraio 2001, n. 3; Vista la legge 22 dicembre 2008, n. 203: «Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato» (legge finanziaria 2009); Vista la determinazione AIFA 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004» (Revisione Note CUF), e successive modifiche; Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata sul Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2007 - Serie generale; Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'AIFA nella seduta del 14 - 16 marzo 2018; Ritenuto di dover provvedere all'aggiornamento della Nota 95, mediante le modalita' di cui all'allegato 1 della presente determinazione, di cui costituisce parte integrante e sostanziale; Determina: Art. 1 L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della presente determinazione, sostituisce il testo della Nota 95 di cui alla determinazione n. 1466/2016 del 25 novembre 2016 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 281 del 1° dicembre 2016;   Allegato 1 Nota 95 Farmaci per: -- La prescrizione a carico del SSN • la cheratosi attinica: -- dei farmaci topici per la cheratosi - diclofenac 3% in -- attinica e' limitata ai pazienti ialuronato di sodio -- adulti immunocompetenti con lesioni - 5-Fluorouracile/Acido -- multiple in numero ≥ 6. salicilico -- -- Per localizzazioni al viso e/o al • la cheratosi attinica non -- cuoio capelluto: ipercheratosica non -- - Diclofenac 3% in ialuronato di ipertrofica: -- sodio# - Imiquimod crema 3,75% -- - 5-Fluorouracile/Acido - Ingenolo mebutato gel -- salicilico§ -- - Imiquimod 3,75% -- - Ingenolo mebutato* -- Per localizzazioni al tronco e/o -- alle estremita': -- - Diclofenac 3% in ialuronato di sodio# -- - Ingenolo mebutato * -- # non devono essere applicati piu' -- di 8 g al giorno -- § esclusivamente per lesioni di -- grado I/II localizzate al viso -- e/o cuoio capelluto calvo -- * ogni singolo trattamento puo' -- interessare al massimo 2 superfici -- non contigue ognuna di dimensioni -- fino a 25 cm2 -- La scelta di iniziare un -- trattamento farmacologico in -- alternativa ad un trattamento -- fisico (crioterapia e curettage) -- dovra' tener conto -- della possibilita' -- di una corretta somministrazione e -- gestione degli eventi avversi. -- I Pazienti per ogni trattamento -- scelto dovranno essere edotti dei -- benefici e dei rischi. Premessa Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute foto-danneggiata. Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio capelluto dei soggetti calvi) sono le piu' interessate. L'incidenza e' in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle abitudini che portano a una maggiore esposizione solare. La diagnosi e' in genere clinica e raramente viene eseguito un esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non omogenei con una variabilita' tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in studio, e in parte alle differenti modalita' di valutazione e di conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di carcinogenesi in piu' fasi. Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire. Non esistono criteri certi che consentano di identificare le lesioni che avranno maggiore probabilita' di progredire verso un SCC. Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC e' significativamente aumentata (da 8 a 11 volte piu' frequente nei soggetti con piu' di 10 lesioni). L'esame istologico di lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica puo' evidenziare un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi attinica e' considerato importante dalla letteratura dermatologica. Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV (infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi, alterazioni della capacita' di riparo del DNA, immuno-soppressione locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come "campo di cancerizzazione" (field cancerization), cioe' di un'area di epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche dovute a unita' clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte dall'esposizione a carcinogeni. La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire possibili recidive. I trattamenti disponibili Diclofenac 3% in ialuronato di sodio (applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni) Il diclofenac e' un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi cutanei, e' indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell'acido arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare. Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei trattati per 6 mesi in un'analisi per protocol. I risultati positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all'area trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il diclofenac/HA e' risultato meno efficace anche se meglio tollerato. Eventi avversi La tollerabilita' e' buona anche dopo trattamento di aree ampie e gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere escluso in pazienti con sensibilita' ai FANS ed effettuato sotto costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale. 5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA) (applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche finche' le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo di 12 settimane. Se si verificano effetti indesiderati gravi, ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3 volte a settimana, finche' gli effetti indesiderati non migliorano. I dati disponibili indicano la possibilita' di trattare fino a dieci lesioni contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata con Actikerall non deve eccedere 25 cm2 ) Il principio attivo fluorouracile e' un citostatico con effetto antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina (5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando cosi' l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi attinica. Actikerall e' indicato per il tra^amento topico di cheratosi a^niche ipercheratosiche leggermente rilevabili al ta^o e/o moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti immunocompetenti. L'intensita' dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi (macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica piu' evidente al tatto che alla vista) e moderato (papule e placche eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista). Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio capelluto calvo. In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con l'associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane. L'end-point primario consisteva nella risoluzione a livello istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la cheratosi attinica non e' piu' stata rilevata nel campione istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente risolte) e' risultato essere piu' alto nel gruppo trattato con 5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica e' stata ulteriormente supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione 5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane (n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico piu' alta rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di follow up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere piu' basso nel gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs 67.7%). Eventi avversi Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la cheratosi a^nica si sono manifestate irritazione e inIammazione da leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi la frequenza del tra^amento puo' essere rido^a. Poiche' questo prodotto medicinale ha un forte effe^o ammorbidente sull'epitelio corneale, e' possibile che si manifestino una decolorazione biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in questo medicinale puo' provocare nei pazienti predisposti leggeri segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito, arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a quelle in cui il prodo^o e' stato applicato. Imiquimod 3,75% (applicazione: giornaliera per 2 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione e poi da altre 2 di trattamento) L'imiquimod e' un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali l'interferon y che stimolano l'immunita' innata inducendo una attivita' antitumorale. La molecola inoltre e' in grado di inibire la neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali. I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479 pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si e' confrontato con placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6% dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata aumenta in modo rilevante. Eventi avversi E' possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui intensita' e' dipendente dalla reattivita' del soggetto e dall'area trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore entita' rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono molto rari. Ingenolo mebutato (applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo presenta una diversa concentrazione - viso e cuoio capelluto: 150 mcg/g, tronco ed estremita': 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo e' sufficiente per una superficie massima di 25 cm2 ; la somministrazione e' di 3 giorni sul viso e cuoio capelluto e 2 giorni sul tronco e sulle estremita'). L'ingenolo mebutato e' un macrolide diterpene estratto dal lattice della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione e' basato su una citotossicita' diretta, seguita da una reazione infiammatoria con infiltrato di neutrofili che contribuisce all'eliminazione di cellule neoplastiche residue. L'effetto citotossico e' causato dalla necrosi delle cellule per una alterazione delle membrana cellulare e allo swelling mitocondriale. Nei 4 studi registrativi (pubblicati in un unico articolo) sono stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al volto o al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con ingenolo mebutato rispettivamente alla concentrazione dello 0,015% e dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento una risoluzione completa si e' osservata nel 42% delle lesioni del viso e cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremita' e del tronco; tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione completa a 8 settimane del 61% delle lesioni e a 1 anno, dopo il ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del 50%. Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie di applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale, in 199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non ipercheratosiche su 2 aree separate (volto/cuoio capelluto e tronco/estremita') ciascuna con una superficie di 25 cm2. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di tollerabilita' tra trattamento simultaneo e sequenziale: rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di tronco/estremita'. Anche l'efficacia e' risultata pressoche' sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si e' ottenuta la guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 e' stata del 52,7% nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento sequenziale. E' stato recentemente pubblicato uno studio di fase IV, multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli con controllo attivo, che ha confrontato l'efficacia di ingenolo mebutato 0.015 gel vs diclofenac sodico 3%. Nello studio sono stati arruolati 502 soggetti adulti che presentavano da 4 a 8 lesioni di cheratosi attinica clinicamente tipiche e visibili in un'area di 25 cm2 su viso o cuoio capelluto. In questo unico studio di confronto diretto, ingenolo mebutato ha dimostrato un'efficacia maggiore rispetto a diclofenac sodico in termini di clearance completa e parziale delle lesioni e in termini di riduzione del numero di lesioni nella valutazione a 17 settimane, a fronte pero' di un profillo di sicurezza che, seppur di difficile interpretazione considerata la diversa durata dei trattamenti, e' caratterizzato da un maggior numero di eventi avversi, incluse neoplasie cutanee, nel gruppo trattato con Ingenolo mebutato. Eventi avversi Il piu' comune evento avverso e' la comparsa di un notevole eritema con desquamazione che puo' evolvere in vescicole, bolle e pustole con erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono generalmente senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane senza lasciare esiti cicatriziali. L'uso clinico ha recentemente portato EMA alla modifica della scheda tecnica con l'aggiunta di due eventi avversi classificati come rari e cioe': la comparsa di una alterata pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che puo' permanere anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala inoltre il rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al contatto accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi. Raccomandazioni delle principali Linee Guida Le linee guida dell'International League of Dermatological Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del 2015 ribadiscono la necessita' del trattamento delle cheratosi attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano in almeno 6 il numero di lesioni per le quali e' fortemente raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero inferiore di lesioni, il trattamento di scelta e' la crioterapia. Le Linee guida, incluse le piu' aggiornate linee guida italiane e inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e l'altro. Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici, poiche' tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta. Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate dalla possibile diversita' dei pazienti esaminati e del grado delle manifestazioni presenti. La scelta del trattamento dovra' considerare le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le criticita' e i tempi della somministrazione in termini di modalita' di utilizzo e in rapporto all'obiettivo clinico. Bibliografia de Berker D et al. British Association of Dermatologists' guidelines for the care of patients with actinic keratosis 2017. Br J Dermatol. 2017;176(1):20-43. Garbe C et al. Efficacy and safety of follow-up field treatment of actinic keratosis with ingenol mebutate 0,015% gel: a randomized, controlled 12-month study. BJD 2016; 174:505-13. Krawtchenko N et al. A randomised study of topical 5% imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patients with actinic keratoses: a comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. Br J Dermatol 2007; 157 Suppl : 34-40. Lebwohl M et al. Ingenol Mebutate Gel for Actinic Keratosis. N Engl J Med 2012;366:1010-9. Pellacani G et al. A randomized trial comparing simultaneous vs. sequential field treatment of actinic keratosis with ingenol mebutate on two separate areas of the head and body. JEADV 2015;29:2192-8. Peris et al. Italian expert consensus for the management of actinic keratosis in immunocompetent patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(7):1077-84. Pflugfelder A, et al. Open label randomized study comparing 3 months vs. 6 months treatment of actinic keratoses with 3% diclofenac in 2.5% hyaluronic acid gel: a trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Jan;26:48-53. Pirard D et al. Three percent diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses: a metaanalysis of the recent studies Arch Dermatol Res 2005; 297: 185-9. Simon JC et al. A prospective randomized exploratory study comparing the efficacy of once-daily topical 0.5% 5- fluorouracil in combination with 10.0% salicylic acid (5-FU/SA) vs. cryosurgery for the treatment of hyperkeratotic actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:881-889. Solaraze 3% Gel Public Assessment Report. Repeat-Use Mutual Recognition Procedure. UK/H/0226/002/E02 htt p://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con103 05.pdf Stockfleth E et al. Reduction in lesions from Lmax: a new concept for assessing efficacy of field-directed therapy for actinic keratosis. Results with imiquimod 3.75%. Eur J Dermatol 2014;24:23-7. Stockfleth E et al. Efficacy and Safety of 5-Fluorouracil 0.5%/Salicylic Acid 10% in the Field-Directed Treatment of Actinic Keratosis: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2017;7(1):81-96. Stockfleth E et al. Phase IV head-to-head randomized controlled trial comparing ingenol mebutate 0·015% gel with diclofenac sodium 3% gel for the treatment of actinic keratosis on the face or scalp. Br J Dermatol. 2018;178(2):433-442. Swanson N et al. Imiquimod 2.5% and 3.75% for the treatment of actinic keratoses: results of two placebocontrolled studies of daily application to the face and balding scalp for two 2-week cycles. J Am Acad Dermatol 2010;62:582-90. Werner RN et al. Evidence- and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis - International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum - Short version. JEADV 2015, 29, 2069-79. Wolf JE et al. Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol. 2001 Nov;40(11):709-13. (a 3 mesi) Zane C et al. A randomized clinical trial of photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate vs. diclofenac 3% plus hyaluronic acid gel for the treatment of multiple actinic keratoses of the face and scalp. Br J Dermatol. 2014;170:1143-50.   Art. 2 La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 17 settembre 2018 Il sostituto del direttore generale: Massimi