Gazzetta n. 79 del 4 aprile 2015 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO COMUNICATO Grouping di variazioni all'autorizzazione secondo procedura di mutuo riconoscimento del medicinale per uso umano «Beriplast P». Estratto determina V&A n. 408 /2015 del 4 marzo 2015 Si autorizza la seguente variazione: modifica di processo Da: P-668 -669F a: P-668 -669FG modifiche apportate: Batch definition: Da: il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 70-105 kg di crioprecipitato grezzo A: il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 103-135 kg di crioprecipitato grezzo Batch size da: 31-47 kg - a: 29-59 kg di precipitato di glicina Amount of starting material: Da: 70-105 kg di crioprecipitato grezzo A: 103-135 kg di crioprecipitato grezzo Sono modificate anche le sezioni relative agli step di processo 2.6.1.1 e 2.6.1.2; Holding time for Glycine Precipitate 3.2.S.2.4-3 (Fibrinogen): Da: PV-680-006-02: A: PV-699-022-01 In-process testing: eliminato da 7.1.3 (2.6.1.3.) l'indicazione della resa di FVIII:C activity, il metodo di analisi Q 10001I_S e il Report MVR 10 001 P666/P664 01 7.1.1.4 modificato il numero di codice del test relativo al Microbial count (Q-24-136); con conseguente modifica delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.3 e 3.2.S.2.4-2.2.3 (Method Validation Report MVR-24-136). Process Validation Aggiornamento documento di Risk analysis e sostituzione investigational study con process validation: 3.2.S.2.5-3 (RA-668-002-02) e 3.2.S.2.5-6 (PV-669-007-01) Modifica del Processo P-637 Batch definition: Da: un totale di 70 (±10) kg di glicina precipitato viene ottenuto dalla lavorazione di due lotti di FVIII e fornisce due lotti di principio attivo A: un totale di 66 - 84 kg di glicina precipitato fornisce due lotti di principio attivo sono modificati anche i seguenti paragrafi del dossier di autorizzazione 2.6.2.1 Dissolution of the glycine precipitate area di pre-pastorizzazione 5.1.3 Stirrer tank (tank per la stabilizzazione da 1130 L della Hinke Co); 5.1.4 Stirrer tanks (tanks per la pastorizzazione 1230 L della Bolz Co e 1200 L della Binder Co); 2.6.2.2 Aluminum hydroxide adsorption and filtration, 2.6.2.4 Addition of stabilizers; 2.6.2.5 Pasteurization; utilizzo parallelo di separatori modificate le sezioni 2.6.2.6 e 2.6.2.7 Informazioni sui contenitori (sacche in plastica) per la conservazione intermedia modificate le sezioni 2.6.2.7 e 2.6.2.8 Restringimento del range di OD modificata la sezione 2.6.2.8: Assorbanza a 280/320 nm = da 50 a 60 Informazioni sui filtri modificate le sezioni 2.6.2.8, 2.6.2.9 (due step di filtrazione sostituiti da un filtro completo combinato; riportate indicazioni di superficie totale di filtraggio, eliminata l'indicazione erronea della dimensione dei pori del filtro) Rivalidazione dell' holding time della pasta di fibrinogeno modificata la sezione 2.6.2.7: Sezione 3.2.S.2.4-3.3 (Fibrinogen) Stability Report PV-637-002-01; 2.6.2.9 eliminato il documento Stability Report PV-636-009-01 dalla sezione 3.2.S.7.3-1 (Fibrinogen) In-process testing • densita' ottica metodo Q-10-050: introdotti i limiti di azione per le sezioni 7.2.1.1, 7.2.2.1 e 7.2.5.1, 7.2.3.1, • introduzione del metodo della conta microbica (Q-24-134) e definizione dei limiti di azione per le sezioni 7.2.1.3, 7.2.5.2 , aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.6 (Test Method Q-24-134_S) e 3.2.S.2.4-2.2.6 (Report MVR-24-134) • introduzione del test delle endotossine batteriche (Q-24-314 LAL test secondo metodo cinetico-cromogenico e definizione di limite di azione) aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 (Test Method Q-24-314_S) e 3.2.S.2.4-2.2.7 (Report MVR-24-314) • determinazione del contenuto proteico del fibrinogeno mediante metodo Kieldahl (Q-16-003) aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.8 (Test Method Q-16-003_S) e 3.2.S.2.4-2.2.8 (Report MVR-16-003-P637-P658(dopo dialisi)-01) Validazione di Processo Fibrinogeno 3.2.S.2.5-4 aggiornamento del documento di Risk analisys RA-636-001-02; 3.2.S.2.5-7 nuovo documento di validazione di processo PV-637-003-01; 3.2.S.2.5-8 documento FR-658-001-01 eliminato dal dossier; inserito il documento IR-699-036-02 3.2.S.2.5-9 inserito il documento IR-637-003-01 Ottimizzazione delle fasi di processo 2.6.2.1 definizione di un range di tempo per lo scongelamento (da 15 a 24 ore) e restringimento del range di quantita' per la frazione I (60 ±1 Kg) 2.6.2.3 definita la quantita' esatta (34.2 kg) di cellulosa in polvere da aggiungere alla sospensione proveniente dallo step 2.6.2.2; 2.6.2.4 modificato il wording della sezione in accordo al cambiamento di processo; 2.6.2.8 Concentration and filtration: il pool di eluato non e' piu' espresso come concentrazione (UI/ml) ma come massa, il range approvato alla fine della fase e' di 35-54 kg di massa totale 2.6.2.9 Stabilizzazione della soluzione: mantenimento del pH a 7.5 (±0.2) durante tutta la fase di aggiunta di glicina; 2.6.2.13 definizione del range di tempo per la dissoluzione: 60 (±30) minuti. 2.6.2.14 eliminata la seguente descrizione "The ultrafiltrate is concentrated and filtered into an intermediate tank (5.1.10) through a filter module (5.1.12, 4.4.8). The filter module is washed with Dialysis Buffer (3.2.8) until the required activity of 200 (±50) IU /mL has been reached."; Informazioni sui filtri Sostituzione di filtri in nylon cartridge con il sistema di filtri in PVDF tipo KHGLA3 (2.6.2.8) Modificate le sezioni 2.6.2.12 ; 2.6.2.13; 2.6.2.14; Estensione dei tempi di conservazione 2.6.2.8 I filtri possono essere conservati NMT 10 settimane a temperatura di 2-8°C report PV-642-007-01 di Stabilita' intermedia in 3.2.S.2.4-3.2 ; 2.6.2.12 l'intermedio FXIII puo' essere tenuto in contenitori plastici non piu' di 24 settimane a -27 (±7) °C Report PV-642-006-02 inserito in 3.2.S.2.4-3.3 Modifica del confezionamento primario dell'intermedio/sostanza attiva 2.6.2.8 l'eluato in pool e' concentrato per ultrafiltrazione e conservato in contenitori plastici Report di Stabilita' Intermedia PV-642-007-01 in 3.2.S.2.4-3.2 2.6.2.14 Seconda ultrafiltrazione e filtrazione a 0.2 μm; il prodotto della seconda ultrafiltrazione e' conservato in contenitori plastici Drug Substance Stability Report PV-640-009-01 in 3.2.S.7.3-1 (F XIII) In-process testing • Factor XIII 7.2.1 introduzione di un action limit relativo al contenuto di attivita' di fattore XIII Factor XIII activity: ≥ 5 IU /mL (Action limit), il limite non e' modificato rispetto a quanto precedentemente autorizzato. • Fattore I Microbial count: < 500 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134): Membrane filtration in accordo a Ph. Eur. • Concentrazione e filtrazione step 7.2.4 Microbial count: < 10 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134): Membrane filtration in accordo a Ph. Eur. Sono modificate le sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 e 3.2.S.2.4-2.2.7 (report MVR-24-134) Calcoli 7.2.2 Clarifying filtration (2.6.2.4) Attivita' specifica: 0.7 to 1.6 IU/mg (Action limit) 7.2.3 Elution of Factor XIII (2.6.2.7) Attivita' specifica: ≥ 7 IU/mg (Action limit) Process Validation/Impurity studies (FXIII) 3.2.S.2.5-2.2 aggiornamento del documento di Risk analisys RA-640-001-03; 3.2.S.2.5-4 nuovo documento di validazione di processo PV-642-004-03; 3.2.S.2.5-5 nuovo documento PV-642-012-01; 3.2.S.2.5-6 inserito documento IR-642-012-01; 3.2.S.2.5-7 inserito documento IR-642-013-01; 3.2.S.2.5-8 inserito documento PV-640-008-01; 3.2.S.3.2-1 inserito documento IR-642-015-02; 3.2.S.3.2-2 inserito documento IR-642-017-01; 3.2.S.3.2-3 inserito documento IR-642-010-02; 3.2.S.3.2-4 inserito documento IR-640-004-01; 3.2.S.3.2-5 inserito documento IR-640-005-01. Modifica della procedura P-636 • Concentrazione di F XIII sostanza attiva da 13 a 21 UI/ml Modificate le sezioni 2.6.3.2: • la concentrazione finale calcolata di FXIII e' tra 13 e 16 UI/ml in accordo alla procedura P-640 • il range di pH della soluzione diluente di FXIII e' ristretto a pH= 7.5 (±0.1) 2.6.3.3: il range di pH della soluzione diluente di Fibrinogeno e' ristretto a pH= 7.4 (±0.2) F-636N/13 Conservazione Il bulk finale puo' essere conservato per 36 ore a 2-8°C , il tempo di conservazione include il tempo del processo di riempimento che non puo' eccedere le 8 ore. 3.3.1 Tampone per dialisi • pH= 7.3 (±0.1) cambio di eccipiente: Da: Albumina Umana Behring al 20 % A: Alburex 25% Modifica delle sezioni 3.2.P.4.2 and 3.2.P.4.3: Eliminati i test e i metodi di validazione relativi ad Albumina umana Behring al 20 % ; Restano quelli relativi ad Alburex 25% 3.2.P.4.5-1 (Fibrinogen) Human albumin 25% 3.2.P.4.5-1.1 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Qualitative and Quantitative Composition 3.2.P.4.5-1.2 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Starting material specification A-1423 3.2.P.4.5-1.3 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Manufacturing Process Flow 3.2.P.4.5-1.4 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Finished Product Specifications 3.2.P.4.5-1.5 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Summary of stability data supporting the shelf life Aggiunte le sezioni da 3.2.A.2.2.1 a 3.2.A.2.2.16 relative alla Adventitious Agents Safety Evaluation di Alburex 25%; Rivalidazione dell' holding time del bulk finale 3.2.P.3.4-3.1 (Fibrinogen) modificato il documento di process validation da: PV-636-006-01; A: PV-636-013-01; controlli in process aggiunti • 7.3.1 0.2 μm filtration of the diluent solution to the Fibrinogen active ingredient solution (2.6.3.3) • Factor XIII activity (Q-10-093) • Factor XIII activity: 13 to 21 IU/mL (Action limit) (Additional test) • 3.2.P.3.4.-2.1.3 (Fibrinogen) Test Method Q-10-093 • 3.2.P.3.4-2.2.3 (Fibrinogen) Method Validation Report MVR-10-093 • Determinazione del contenuto microbico: ≤ 65 CFU/mL (Action limit) metodo di farmacopea europea (Q-24-134) aggiornamento delle sezioni 3.2.P.3.4-2.1.1 (Test Method Q-24-134_S) e 3.2.P.3.4-2.2.1 (Report MVR-24-134); • Determinazione del contenuto di Endotossine batteriche (Q-24-314); Aggiornamento delle sezioni 3.2.P.3.4-2.1.2 e 3.2.P.3.4-2.2.2 (Report MVR-24-314) • 7.3.1. introduzione di un action limit per il valore di pH (pH value: pH 7.4 (±0.2)) Spostamento del processo di riempimento e liofilizzazione dall'edificio M305 1° piano a M305 4° piano 3.2.P.3.3-3.2 modifica della procedura da F-636 a F-636N 3.2.P.3.3-3.3 programma di liofilizzazione da No. 30/a a No. 30/aN; 3.2.P.3.3-3.4 programma di liofilizzazione da No. 31/a a No. 31/aN; modificate le sezioni 3.2.A.1; 3.2.A.1.1 (FE-636-EU-02) e 3.2.A.1.1-6; inseriti i documenti IR-637-002-01; PV-636-012-01; PV-636-010-01; PV-636-011-01;MF-636-003-01; MF-M305-045-01; Stabilita' del Fibrinogeno Concentrato di Beriplast P 3.2.P.8 Stability (Beriplast P) STR-636-004-EU-01 Post approval stability protocol e stability commitment relativamente al medicinale BERIPLAST P ed alle confezioni autorizzate all'immissione in commercio in Italia a seguito di procedura di Mutuo Riconoscimento. PROCEDURA: DE/H/0135/001-003/II/070/G Tipologia delle variazioni: B.I.a.2.c; B.I.a.3.c; B.I.a.4.b; B.I.a.4.c; B.I.c.1.c; B.II.b.5.b; B.I.a.4 z); B.I.b.1 z); B.II.b.1 c); B.II.b.3 c); B.II.b.5 z); B.II.a.3.b.3); B.I.d.1.a.1). Titolare AIC: CSL BEHRING GMBH Smaltimento scorte I lotti prodotti possono essere mantenuti in commercio fino alla data di scadenza del medicinale indicata in etichetta. Decorrenza di efficacia della determinazione: dal giorno successivo a quello della sua pubblicazione, per estratto, nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.