Gazzetta n. 200 del 29 agosto 2014 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 18 agosto 2014 Classificazione del medicinale per uso umano «Revolade», approvato con procedura centralizzata ai sensi dell'art. 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189. (Determina n. 883/2014). IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Vista la legge 24 dicembre 1993 n. 537 e successive modificazioni con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c); Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20 settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze del 29 marzo 2012; Visto il decreto del Ministro della salute 8 novembre 2011, registrato all'Ufficio centrale del bilancio al registro «visti semplici», foglio n. 1282 del 14 novembre 2011, con cui e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il prof. Luca Pani, con decorrenza 16 novembre 2011; Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante «Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante un piu' alto livello di tutela della salute» ed, in particolare, l'art. 12, comma 5; Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali; Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale delle Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE; Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate, recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004; Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione Europea del 25 ottobre 2013 che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1° settembre al 30 settembre 2013; Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio Assessment Europeo, dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 8 novembre 2013; Vista la lettera dell'Ufficio farmacovigilanza (protocollo FV 70214) in data 1° luglio 2014 con la quale viene approvata la documentazione di minimizzazione del rischio presentata dal titolare A.I.C. in data 18 marzo 2014 e successivamente integrata in data 26 giugno 2014; Vista la lettera dell'Ufficio farmacovigilanza (protocollo FV 77064) in data 18 luglio 2014 con la quale viene approvata la ulteriore documentazione di minimizzazione del rischio presentata dal titolare A.I.C. in data 14 luglio 2014; Determina: Le nuove confezioni dei seguenti medicinali per uso umano, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai fini della fornitura: REVOLADE, descritte in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita', nelle more della presentazione da parte della azienda interessata di una eventuale domanda di diversa classificazione. Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Ufficio prezzi & rimborso, il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della commercializzazione del medicinale. La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione in Gazzetta Ufficiale. Roma, 18 agosto 2014 Il direttore generale: Pani   Allegato Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n. 189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilita' nelle more della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale domanda di diversa classificazione. Nuove confezioni di farmaci gia' registrati mediante procedura centralizzata. REVOLADE. Codice ATC - Principio attivo: B02BX05 - Eltrombopag. Titolare: GlaxoSmithKline Trading Services LTD. GUUE 25 ottobre 2013. Indicazioni terapeutiche. «Revolade» e' indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline). «Revolade» puo' essere preso in considerazione come trattamento di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati precedentemente trattati per i quali l'intervento chirurgico e' controindicato. «Revolade» e' indicato in pazienti adulti affetti da epatite cronica da virus C (HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia e' il principale fattore che impedisce l'inizio o limita la possibilita' di mantenere la terapia ottimale basata sull'interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto). Modo di somministrazione. Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell'epatite cronica C e delle sue complicanze. Le compresse sono somministrate per via orale. Eltrombopag deve essere assunto almeno quattro ore prima e dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto). Confezioni autorizzate: EU/1/10/612/007 A.I.C. n. 039827074 /E - 75 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 14 compresse; EU/1/10/612/008 A.I.C. n. 039827086 /E - 75 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 28 compresse; EU/1/10/612/009 A.I.C. n. 039827098 /E - 75 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 84 (3×28) compresse. Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR). Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'art. 107c (7) della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei. Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale. Piano di gestione del rischio (RMP). Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attivita' e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio e' modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l'aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo. Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio concordera' i dettagli di un programma educazionale con l'Autorita' nazionale competente e dovra' implementare tale programma nazionalmente per assicurare che prima della prescrizione, tutti i medici siano forniti di un pacchetto di informazioni che contenga quanto segue: materiale educazionale; riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e foglio illustrativo ed etichette. Principali elementi che devono essere inclusi nel materiale educazionale. Epatotossicita'. Istruire i pazienti relativamente al potenziale aumento degli enzimi epatici, all'importanza del monitoraggio mensile dei valori di laboratorio di ALT e AST, cosi' come dei segni e dei sintomi associati a danno epatico (ad esempio ittero). Misurare ALT, AST e bilirubina sieriche prima di iniziare «Revolade», ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo il raggiungimento di una dose stabile. Interrompere «Revolade» se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte il limite normale superiore [ULN]) e sono: progressivi, o persistono per > 4 settimane, o sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico. Usare cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Utilizzare una dose iniziale di eltrombopag piu' bassa e ed effettuare un attento monitoraggio quando si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica. Eventi tromboembolici. Pazienti con PTI. Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Se l'utilizzo di eltrombopag e' ritenuto necessario, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Istruire i pazienti con PTI cronica e con fattori di rischio noti per eventi tromboembolici (ad esempio fattore V di Leiden, deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica) relativamente ai potenziali eventi tromboembolici (ETE). Istruire i pazienti con malattia epatica cronica relativamente al rischio di eventi tromboembolici. Nei pazienti con malattia epatica cronica trattati con eltrombopag vi e' stata una associazione tra ETE e conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro. Una riduzione della dose e' raccomandata nei pazienti affetti da PTI con conta piastrinica tra 150.000-250.000/microlitro. «Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica aumenta a > 250.000/microlitro. Una volta che la conta piastrinica e' < 100.000/microlitro, iniziare di nuovo la terapia ad una dose giornaliera ridotta. Pazienti con HCV. I pazienti trombocitopenici con HCV devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno. Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV circa il rischio di eventi tromboembolici, in particolare l'aumentata incidenza di trombosi della vena porta e noti fattori di rischio di eventi tromboembolici (ad esempio, fattore V di Leiden, deficienza di ATIII, sindrome antifosfolipidica). Nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV non esiste alcuna relazione temporale specifica tra l'inizio del trattamento ed ETE. ETE erano piu' comuni nei pazienti di eta' > 60 anni e nei pazienti con albumina al di sotto di 35 g/l. Si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV con conta piastrinica compresa tra 100.000-150.000/µl. «Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica aumenta a > 150.000/µl. Una volta che la conta piastrinica e' < 100.000/µl, riprendere la terapia alla dose ridotta giornaliera. Posologia. Istruire i pazienti sulla somministrazione appropriata di «Revolade» (ad esempio titolazione di «Revolade», interazioni cibo-farmaco, raccomandazioni per il dosaggio in popolazioni speciali [ad esempio Est-asiatici]). Conoscenza da parte dei prescrittori delle indicazioni autorizzate e delle avvertenze associate alle popolazioni dove non e' indicato (ad esempio l'uso non e' raccomandato nei bambini, nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento, in altri usi fuori indicazione). Interazioni con il cibo. Istruire i pazienti relativamente alle potenziali interazioni cibo-farmaco (come la chelazione con cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco). Antiacidi, prodotti caseari ed altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i supplementi minerali, devono essere somministrati almeno a quattro ore di distanza dalla somministrazione di «Revolade», per evitare una significativa riduzione dell'assorbimento di «Revolade» dovuta alla chelazione. Assistere il paziente nello sviluppo di un piano per somministrare «Revolade» ogni giorno ad un'ora che sia compatibile con il programma giornaliero del singolo paziente. Ricomparsa della trombocitopenia. Istruire i pazienti relativamente al rischio potenziale di sanguinamenti dopo l'interruzione del trattamento (inclusa l'incidenza negli studi clinici e la probabilita' di ricomparsa della trombocitopenia dopo la cessazione del trattamento). A seguito dell'interruzione di «Revolade», la conta piastrinica ritorna ai livelli basali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, il che aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi porta a sanguinamenti. Monitorare settimanalmente la conta piastrinica per 4 settimane dopo l'interruzione di «Revolade». Aumento delle fibre di reticolina nel midollo osseo. Istruire i pazienti relativamente alla potenziale formazione di fibre di reticolina nel midollo osseo. Informazioni di base sulla reticolina nel midollo osseo (quali le percentuali di base di reticolina nel midollo osseo nei pazienti con PTI e l'incidenza osservata e il potenziale meccanismo d'azione del deposito di reticolina in risposta a «Revolade»). Prima di iniziare «Revolade», esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire un livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. A seguito della identificazione di una dose stabile di «Revolade», effettuare mensilmente una conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche o di un peggioramento delle stesse (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o citopenia. Se il paziente presenta nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, interrompere il trattamento con «Revolade» e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi. Emopatie neoplastiche maligne. La diagnosi di PTI negli adulti e nei pazienti anziani deve essere confermata con l'esclusione di altre patologie che presentano trombocitopenia. Si deve prendere in considerazione di effettuare un ago aspirato e una biopsia durante il corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di eta' superiore a 60 anni con sintomi sistemici o segni anomali. Istruire i pazienti relativamente al rischio teorico di emopatie neoplastiche maligne con agonisti del recettore della trombopoietina. L'importanza di non usare «Revolade» al di fuori del contesto autorizzato, a meno che non sia nell'ambito di uno studio clinico. Potenziale uso fuori indicazione. Non e' stato stabilito il rischio-beneficio del trattamento della trombocitopenia al di fuori delle indicazioni registrate. Non e' stato stabilito il rischio-beneficio di «Revolade» nella PTI pediatrica e nella trombocitopenia pediatrica associata ad HCV. Per popolazione pediatrica si intendono le persone di eta' compresa tra 0 e 18 anni. Scompenso epatico (uso con interferone). I pazienti con infezione cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico se ricevono una terapia con interferone alfa. Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV che le segnalazioni di sicurezza suggestive di scompenso epatico sono state riportate piu' frequentemente in pazienti trattati con eltrombopag/interferone/ribavirina. I pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV con bassa albumina (≤ 35 g/l) o Model for End-Stage Liver Disease (MELD) punteggio ≥ 10 al basale hanno presentato un rischio maggiore di scompenso epatico quando trattati con eltrombopag/interferone/ribavirina. I pazienti con questi segni devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Eventi avversi fatali in pazienti trombocitopenici con HCV. Nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV che ricevono una terapia antivirale in associazione con eltrombopag possono presentare un rischio maggiore di eventi avversi fatali particolarmente per quei pazienti con prognosi peggiore, ovvero: MELD punteggio ≥10, Albumina ≤ 35 g/l. Educare i pazienti con la prognosi peggiore circa l'aumentato rischio di eventi avversi fatali particolarmente scompenso epatico (insufficienza epatica, ascite, encefalopatia, emorragie delle varici), complicanze infettive ed ischemiche. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se si presentano segni e sintomi suggestivi di eventi trombotici e scompenso epatico (vedere sopra ETE e scompenso epatico). Regime di dispensazione proposto. Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR).