Gazzetta n. 69 del 22 marzo 2013 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO COMUNICATO Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale per uso umano «Isoptin». Estratto determinazione V & A n. 377 del 6 marzo 2013 Medicinale: ISOPTIN. Titolare A.I.C.: Abbott S.R.L. (codice fiscale n. 00076670595) con sede legale e domicilio fiscale in S.R. 148 pontina Km 52 SNC - Campoverde di Aprilia, 04011 - Latina (LT) Italia. Variazione A.I.C.: B.II.b.5.b Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti; B.II.b.5.c Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito Soppressione di una prova non significativa in corso di fabbricazione; B.II.b.5.e Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito Allargamento dei limiti IPC approvati, suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualita' globale del prodotto finito; B.II.d.1.c Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova; B.II.d.1.d Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Soppressione di un parametro di specifica non significativo; B.II.d.1.e Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito Modifica al di fuori dei limiti di specifica approvati; B.II.d.2.d Modifica della procedura di prova del prodotto finito Altre modifiche di una procedura di prova; B.II.e.1.a.1 Modifica dell'imballaggio primario del prodotto finito Composizione qualitativa e quantitativa Forme farmaceutiche solide; B.II.f.1.a.1 Modifica della durata di conservazione o delle condizioni di magazzinaggio del prodotto finito Riduzione della durata di conservazione del prodotto finito Cosi' come confezionato per la vendita; B.II.a.3.a.1 Modifiche nella composizione (eccipienti) del prodotto finito Modifiche del sistema di colorazione o di aromatizzazione Aggiunta, soppressione o sostituzione; B.II.a.3.b.2 Modifiche nella composizione (eccipienti) del prodotto finito Altri eccipienti Modifiche qualitative o quantitative di uno o piu' eccipienti suscettibili di avere un impatto significativo sulla sicurezza, sulla qualita' o sull'efficacia del; B.II.b.1.b Sostituzione o aggiunta di un sito di fabbricazione per una parte o per la totalita' del procedimento di fabbricazione del prodotto finito Sito di imballaggio primario; B.II.b.2.a Modifica delle modalita' di liberazione dei lotti e delle prove di controllo qualitativo del prodotto finito Sostituzione o aggiunta di un sito in cui vengono effettuati il controllo dei lotti/le prove; B.II.b.2.b.2 Modifica delle modalita' di liberazione dei lotti e delle prove di controllo qualitativo del prodotto finito Sostituzione o aggiunta di un fabbricante responsabile della liberazione dei lotti Con controllo dei lotti/prove; B.II.b.3 Modifica nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito: altra variazione; B.II.b.4 Modifica della dimensione del lotto (comprese le categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito: altra variazione; B.II.b.5 Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito: altra variazione. L'autorizzazione all'immissione in commercio e' modificata come di seguito indicata: sono autorizzate le modifiche di seguito riportate: sostituzione del sito Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, 25430 Utersen, Germania col sito Famar L'Aigle, Z.I. N. 1 Route de Crulai, 61300 L'Aigle, Francia per tutte le fasi di produzione del prodotto finito, inclusi il confezionamento primario e secondario, il controllo ed il rilascio dei lotti del prodotto finito. si autorizza l'aggiunta del sito ACM Pharma, 34 Avenue du 21 Août 1944, 45270 Bellegarde, Francia per il controllo microbiologico dei lotti del prodotto finito. contestualmente si autorizza la riduzione della dimensione dei loltti del prodotto finito da 5.6 milioni di compresse a 3 milioni di compresse (330 kg) e la composizione quali/quantitativa del prodotto finito viene modificata come di seguito riportato: da Nucleo delle compresse: Verapamil cloridrato 224.0 kg; Amido di mais: 112.0 kg; Lattosio: 56.0 kg Gelatina: 11.2 kg; Acqua purificata. (1): 68.0 kg; Amido di mais: 8.4 kg; Talco: 6.0 kg; Magnesio stearato: 2.4 kg. Soluzione di isolamento: Acacia: 1.76 kg; Acqua purificata (1): q.s. a 4.40 kg; Saccarosio: 23.4 kg; Acqua purificata (1): 10.0 kg. Polvere di isolamento: Amido di mais: 5.10 kg; Talco: 27.18 kg; Saccarosio: 13.93 kg. Sospensione zuccherina di rivestimento: Povidone k 25: 0.73 kg; Acacia: 4.90 kg; Silice colloidale anidra: 2.45 kg; Talco: 19.61 kg; Amido di mais: 2.45 kg; Calcio carbonato: 6.13 kg; Saccarosio: 137.05 kg. Titanio diossido (E171): 0.25 kg; Giallo chinolina (E104): 2.45 kg; Acqua purificata (1): 69.14 kg; Sciroppo per lisciatura: Saccarosio: 4.87 kg; Acqua purificata (1) : 2.10 kg; Agente lucidante; Cera montana: 0.15 kg. a Nucleo delle compresse: Verapamil cloridrato 120.000 kg; Amido di mais: 61.550 kg; Amido di patata: 4.450 kg; Lattosio monoidrato: 22.500 kg; Talco: 13.500 kg; Silice colloidale anidra: 1.500 kg; Magnesio steararto: 1.500 kg; Acqua purificata: 51.000 kg. (2) Rivestimento: (3) Saccarosio: 68.640 kg; Talco: 25.740 kg; Amido di mais: 9.966 kg; Acacia: 4.726 kg; Calcio carbonato: 2.888 kg; Silice colloidale anidra: 1.155 kg; Croscarmellosa sodica: 0.571 kg; Povidone: 0.347 kg; Titanio diossido: 5.775 kg; Ossido di ferro giallo: 1.155 kg; Acqua purificata: 53.605 kg. Agente lucidante: Cera montana: 0.096 kg. Si autorizza inoltre la modifica del processo di produzione del prodotto finito come di seguito descritto. Da A. Granulazione 1. Il verapamil cloridrato, una parte dell'amido di mais ed il lattosio monoidrato sono trasferiti in un miscelatore ad alta intensita'. 2. Miscelare gelatina ed acqua. 3. La miscela ottenuta nello step A-1 e' umidificata con la soluzione ottenuta nello step A-2 ed il tutto viene miscelato e successivamente setacciato. 4. Asciugare il granulato in un essiccatore fino a che il peso secco (IPC) non soddisfa i requisiti di accettabilita'. 5. Aggiungere al granulato la rimanente quantita' di amido di mais, talco e magnesio stearato e setacciare mediante maglie da 1.2 mm inserendo la quantita' setacciata in un miscelatore. 6. Miscelare fino ad ottenere un solido omogeneo e verificare (IPC) il contenuto d'acqua. 7. Conservare in contenitori idonei. B. Compressione 1. Comprimere il granulato lubrificato in compresse usando una macchina comprimitrice. 2. Verificare (IPC) il peso del nucleo delle compresse, la durezza, lo spessore e la velocita' di disintegrazione. Conservare in idonei contenitori. C. Rivestimento 1. Preparare i materiali richiesti (soluzione di isolamento, polveri di isolamento, sospensione zuccherina di rivestimento e soluzione zuccherina amalgamante). 2. Processo di isolamento: le compresse non rivestite sono trattate con la soluzione di isolamento, le polveri di isolamento e sono asciugate in uno standard pan per il rivestimento. 3. Rivestimento: applicare la sospensione zuccherina di rivestimento ai nuclei isolati; viene applicata ogni volta una piccola porzione della sospensione di rivestimento e dopo ciascuna applicazione le compresse sono essiccate. La sospensione di rivestimento viene aggiunta fino a quando si raggiunge lo spessore di rivestimento desiderato. 4. Processo di lisciatura:la superficie delle compresse rivestite viene lisciata applicando uno strato della soluzione zuccherina lisciante. 5. Processo di lucidatura: aggiungere la cera e verificare (IPC) il peso, il diametro e lo spessore delle compresse rivestite. a Il processo di produzione presso Famar L'Aigle, Z.I. N. 1 Route de Crulai, 61300 L'Aigle, Francia avviene preparando due sub-batches per la fase di granulazione e poi unificando questi due sub-lotti dalla fase di blending in poi. A. Preparazione della soluzione di granulazione A.1 Aggiungere l'amido di patata ad acqua purificata in un idoneo contenitore. Miscelare fino a quando l'amido di patata non si e' del tutto disperso. A.2 Aggiungere la soluzione ottenuto nello step A.1 ad un idoneo miscelatore contenente acqua purificata bollente; miscelare fino ad ottenimento di una pasta d'amido assicurandosi che non vi siano piu' particelle di amido secche. A.3 Continuare a miscelare fino a quando la pasta d'amido si sia raffreddata a circa 40°C. B. Pre-miscelazione Miscelare per circa 6 minuti a bassa velocita' verapamil cloridrato, amido di mais, lattosio, talco e silice colloidale anidra in un granulatore ad umido high-shear. Chopper off. C. Granulazione ad umido C.1 Aggiungere la pasta d'amido raffreddata ottenuta nello step A.3 alle sostanze pre-miscelate nello step B. C.2 Miscelare a bassa velocita', chopper off per circa un minuto. C.3 Continuare a miscelare per ulteriori due minuti circa a bassa velocita', chopper high. D. Essiccamento D.1 Asciugare il granulato in un essiccatore a letto fluido con ingresso dell'aria a 45°C±5°C fino a quando il «loss on drying» raggiunge il valore target di 3.5 - 4.2%. D.2 Campionare per i controlli in process. E. Macinazione Setacciare i granuli essiccati, talco, amido di mais e magnesio stearato attraverso un'apertura di 1 mm. F. Miscelazione Miscelare per 15 minuti a 10 rpm in un idoneo miscelatore a caduta. G. Compressione G.1 Impostare un'idonea macchina comprimitrice rotante in maniera tale da avere punzoni rotondi con diametro da 6 mm, raggio di curvatura 6, superficie piana (senza marcature). G.2 Comprimere la miscela fino ad ottenere compresse con massa da 75 mg e che soddisfino i controlli in process. G.3 Campionare per i controlli in process. H. Preparazione della miscela di talco ed amido di mais per il rivestimento Miscelare una parte del talco ed una parte dell'amido di mais in un miscelatore per circa 15 minuti a 12 rpm. I. Preparazione della sospensione «Sugar-Gum» per il rivestimento I.1 Aggiungere una parte del saccarosio ad acqua purificata in un contenitore idoneo. Miscelare fino a dissoluzione completa. I.2 Sospendere una parte dell'acacia nella soluzione zuccherina ottenuta nello step I.1. J. Applicazione del rivestimento J.1 Immettere nel pan per il rivestimento le compresse non rivestite ottenute nello step G.2. J.2 Applicare la sospensione «Sugar-Gum» ottenuta nello steop I.2 e la miscela di talco ed amido di mais ottenuta nello step H. Impostare i parametri per la fase di rivestimento per preservare la qualita' desiderata. K. Preparazione ed applicazione delle sospensioni dei coloranti K.1 Preparare le sospensioni di coloranti a partire da acqua purificata, saccarosio, croscarmellosa sodica, amido di mais, povidone, acacia, calcio carbonato, titanio diossido, ossido di ferro giallo, silice colloidale anidra e talco. K.2 Applicare le sospensioni di rivestimento utilizzando un idoneo coating pan. Impostare i parametri per la fase di rivestimento per preservare la qualita' desiderata. K.3 Campionare per i controlli in process. L. Lucidatura L.1 Aggiungere la cera montana e continuare a roteare il pan fino ad un'omogenea distribuzione della cera. L.2 Essiccare le compresse rivestite a temperatura ambiente. L.3 Campionare per i controlli in process. M. Confezionamento primario Confezionare in blister le compresse rivestite in accordo alle specifiche previste per il confezionamento. Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche ai controlli in corso di fabbricazione (IPC) del prodotto finito: Eliminazione dell'IPC relativo al controllo del peso secco (range di accettazione: 393.2 - 409.2 kg) effettuato durante la fase di essiccamento del granulato. Sostituzione del controllo dell'umidita' (range di accettabilita': 4-5%) con il controllo della perdita all'essiccamento («loss on drying») mediante metodo gravimetrico (range di accettabilita': 3.5 - 4.2%) durante la fase di essiccamento. Modifica dei limiti di accettabilita' relativa al controllo della durezza delle compresse effettuato durante la fase di compressione da «≥20N individuali e ≥ 25N in media» a «5 - 40N». Allargamento dei limiti di accettabilita' dell'IPC «spessore» determinato sulle compresse durante la fase di compressione da «2.9 - 3.1 mm» a «2.8 - 3.2 mm». Allargamento dei limiti di accettabilita' dell'IPC «disintegrazione» determinato sulle compresse durante la fase di compressione da «≤ 10 minuti» a «< 20 minuti». Aggiunta dell'IPC «friabilita'» determinato sulle compresse durante la fase di compressione mediante metodo di Farmacopea Europea; il limite di accettabilita' e' «NMT 1.0%». Eliminazione dell'IPC «spessore» determinato sulle compresse durante la fase di rivestimento (dopo aggiunta della sospensione zuccherina di rivestimento». Eliminazione dell'IPC «diametro» determinato sulle compresse durante la fase di rivestimento (dopo applicazione della cera montana). Eliminazione dell'IPC «spessore» determinato sulle compresse durante la fase di rivestimento (dopo applicazione della cera montana). Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche alle specifiche del prodotto finito: Eliminazione del parametro di prova «Superficie: liscia e priva di macchie, di segni di rottura e di particelle adesive» al rilascio del prodotto finito. Eliminazione del parametro di prova «Diametro: 6.6 - 6.9 mm» al rilascio del prodotto finito. Eliminazione del parametro di prova «Spessore: 3.5 - 3.9 mm» al rilascio del prodotto finito. Modifica dei limiti di accettabilita' del parametro di prova «Aspetto» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito: da «compresse rivestite di colore giallo con nucleo di colore da bianco a quasi bianco» a «compresse rivetsite di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con nucleo di colore bianco». Conseguentemente viene eliminato il parametro di prova «Descrizione» dalle specifiche al rilascio del prodotto finito. Eliminazione del parametro di prova «Friabilita': NMT 1.0%» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Eliminazione del parametro di prova «Massa media: 110 - 130 mg» al rilascio del prodotto finito. Eliminazione del parametro di prova «Impurezze: nessun prodotto di degradazione rilevabile» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Alla shelf-life il suddetto parametro di prova viene sostituito con i parametri di prova «Impurezze singole: NMT 0.2%» e «Contenuto totale delle singole impurezze: NMT 1.0%». Il metodo analitico HPLC e' indicato con la sigla RTM.C3874. Aggiunta del parametro di prova «Identificazione ossido di ferro giallo (E172): positiva» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Il test si basa su una reazione colorimetrica (formazione di un colore blu scuro o di un precipitato a seguito di aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di potassio ferrocianuro 10% e formazione di un colore rossastro-marrone a seguito dell'aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di tiocianato d'ammonio 8%) su becco bunsen (RTM.I315) Aggiunta del parametro di prova «Identificazione del titanio diossido (E171): positiva» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Il test si basa su una reazione colorimetrica (formazione di un colore giallognolo-arancione a seguito dell'aggiunta alla soluzione campione di 1 ml di soluzione di perossido d'idrogeno 6%) su becco bunsen (RTM.I315). Aggiunta del parametro di prova «verapamil cloridrato HPLC: positiva, il tempo di ritenzione del picco ottenuto con la soluzione campione coincide con quello dello standard» al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Il metodo analitico impiegato e' lo stesso utilizzato per la determinazione del titolo e dell'uniformita' di contenuto (RTM.C3872). Eliminazione del parametro di prova «Contaminazione microbica, Salmonella: non rilevabile/10 g» dalle specifiche del prodotto finito. Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche alle procedure di prova utilizzate per il controllo del prodotto finito: Sostituzione della procedura di prova impiegata per il controllo della dissoluzione delle compresse rivestite al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito. Il metodo impiegato e' il «paddle apparatus» riportato nella Framacopea Europea, la velocita' di rotazione delle pale e' 75 rpm, il mezzo di dissoluzione e' HCl 0.1M (900 ml) e come rilevatore viene utilizzato l'UV. Modifica del metodo analitico impiegato per il controllo del titolo del verapamil cloridrato al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito: da un metodo UV si passa ad un metodo HPLC (RTM.C3872). Modifica del metodo analitico impiegato per il controllo dell'uniformita' di contenuto al rilascio ed al termine del periodo di validita' del prodotto finito: da un metodo UV si passa ad un metodo HPLC (RTM.C3872). Contestualmente si autorizza la modifica della composizione quantitativa dei materiali costituenti il confezionamento primario: da Film PVC/PVDC (film di 200 micrometri di spessore in PVC, contenente 40 g di PVDC, trasparente, cross perforato) con foglio di alluminio (foglio liscio con spessore da 20 micrometri); a Film PVC/PVDC (PVC trasparente, minimo 200 micrometri, contenente almeno 38 g/m² di PVDC) con foglio di alluminio (minimo 18.4 micrometri di spessore sigillato a caldo con lacca PVC/PVDC). Modifica del periodo di validita' del prodotto finito come confezionato per la vendita: da 5 anni a 2 anni. Relativamente alla Specialita' Medicinale indicata in oggetto e alle confezioni sotto elencate: 020609018 - «40 mg compresse rivestite» 30 compresse. I lotti gia' prodotti possono essere mantenuti in commercio fino alla data di scadenza indicata in etichetta. La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. (1) La quantita' viene aggiustata a seconda della necessita' (2) Rimossa durante la fabbricazione. (3) La quantita' impiegata per il rivestimento contiene un eccesso del 10% per compensare eventuali perdite durante la fase di rivestimento.