Gazzetta n. 160 del 12 luglio 2010 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 18 maggio 2010 Attuazione della direttiva 2009/120/CE della Commissione del 14 settembre 2009 che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate. IL MINISTRO DELLA SALUTE Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante: «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE»; Visto in particolare l'art. 8, comma 6, del citato decreto legislativo per il quale e' previsto che le disposizioni dell'allegato tecnico sulla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali (AIC) possano essere modificate ed integrate con decreto del Ministro della salute, in conformita' alle direttive ed alle raccomandazioni della Comunita' europea; Visto l'art. 13 della legge 4 febbraio 2005, n. 11, in base al quale alle norme comunitarie non autonomamente applicabili, che modificano modalita' esecutive e caratteristiche di ordine tecnico di direttive gia' recepite nell'ordinamento nazionale, e' data attuazione, nelle materie di cui all'art. 117, secondo comma, della Costituzione, con decreto del Ministro competente per materia; Vista la direttiva 2009/120/CE della Commissione, del 14 settembre 2009, che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate; Considerato che la suddetta direttiva 2009/120/CE sostituisce l'allegato I, parte IV, della direttiva 2001/83/CE, per adeguarla ai progressi scientifici e tecnici nel campo delle terapie avanzate; Decreta: Art. 1 1. L'allegato 1, parte IV, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, e' sostituito dall'allegato, parte integrante del presente decreto.   Art. 2 1. Il presente decreto entra in vigore il giorno della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Il presente decreto sara' trasmesso agli organi di controllo per la registrazione. Roma, 18 maggio 2010 Il Ministro: Fazio Registrato alla Corte dei conti il 10 giugno 2010 Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla persona e dei beni culturali, registro n. 10, foglio n. 125   Allegato «PARTE IV MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE 1. INTRODUZIONE Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate, di cui all'art. 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007, devono attenersi ai requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte I del presente allegato. Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per i medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del presente allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie avanzate di cui alle sezioni 3, 4 e 5 della presente parte illustrano le modalita' di applicazione dei requisiti della parte I a tali medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le specificita' dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari. Data la natura specifica dei medicinali per terapie avanzate, puo' essere applicato un approccio basato sul rischio per determinare il volume dei dati sulla qualita' e dei dati non clinici e clinici da includere nella domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, conformemente agli orientamenti scientifici relativi alla qualita', alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali di cui al punto 4 dell'introduzione dal titolo "Introduzione e principi generali". L'analisi dei rischi puo' riguardare l'intero sviluppo. I fattori di rischio che possono essere considerati comprendono: l'origine delle cellule (autologhe, allogeniche, xenogeniche), la capacita' di proliferare e/o differenziarsi e indurre una risposta immunitaria, il livello di manipolazione cellulare, la combinazione delle cellule con molecole bioattive o materiali strutturali, la natura dei medicinali di terapia genica, la capacita' di replicazione dei virus o microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione delle sequenze di acidi nucleici o dei geni nel genoma, la funzionalita' a lungo termine, il rischio di oncogenicita' e le modalita' di somministrazione o uso. Nell'analisi dei rischi e' possibile considerare anche, ove pertinenti e disponibili, i dati non clinici e clinici e l'esperienza con altri medicinali correlati per terapie avanzate. Qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato deve essere scientificamente giustificato nel modulo 2 del dossier di domanda. L'analisi dei rischi sopra descritta, ove applicata, deve inoltre essere inclusa e descritta nel modulo 2. In tal caso, vanno esaminate la metodologia seguita, la natura dei rischi identificati e le implicazioni dell'approccio basato sul rischio per il programma di sviluppo e valutazione; occorre descrivere anche qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato derivante dall'analisi dei rischi. 2. DEFINIZIONI Ai fini del presente allegato, oltre alle definizioni di cui al regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano le definizioni di cui alle sezioni 2.1 e 2.2. 2.1. Medicinale di terapia genica Per medicinale di terapia genica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche: a) contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica; b) il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico e' direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante in esso contenuta o al prodotto dell'espressione genetica di tale sequenza. I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro le malattie infettive. 2.2. Medicinale di terapia cellulare somatica Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche: a) contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una rilevante manipolazione cosi' da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprieta' strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure contiene o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore; b) e' presentato come atto a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti, oppure e' usato sugli esseri umani o e' loro somministrato a tal fine. Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate in particolare nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007 non sono da considerare manipolazioni rilevanti. 3. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3 3.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate E' necessario fornire una descrizione del sistema di tracciabilita' che il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio intende istituire e mantenere al fine di garantire la tracciabilita' del singolo prodotto, delle materie prime e dei materiali di partenza in esso contenuti, incluse tutte le sostanze che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso le fasi di approvvigionamento, fabbricazione, imballaggio, conservazione, trasporto, fino alla consegna all'ospedale, all'istituto o all'ambulatorio privato in cui il prodotto e' utilizzato. Il sistema di tracciabilita' deve essere complementare e compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, relativamente a cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche, e alla direttiva 2002/98/CE, relativamente alle cellule ematiche di origine umana. 3.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica 3.2.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime 3.2.1.1. Medicinale di terapia genica contenente una o piu' sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno o piu' virus o microrganismi geneticamente modificati Il medicinale finito consiste di una o piu' sequenze di acido nucleico oppure di uno o piu' virus o microrganismi geneticamente modificati formulati nel loro contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito puo' essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo. La sostanza attiva consiste di una o piu' sequenze di acido nucleico oppure di uno o piu' virus o microrganismi geneticamente modificati. 3.2.1.2. Medicinale di terapia genica contenente cellule geneticamente modificate Il medicinale finito consiste di cellule geneticamente modificate formulate nel contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito puo' essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo. La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate da uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1. 3.2.1.3. Nel caso di prodotti che consistono di virus o vettori virali, le materie prime devono essere i componenti da cui e' ottenuto il vettore virale, cioe' il virus primario/la semenza del vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione delle cellule di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank) della linea cellulare di packaging. 3.2.1.4. Nel caso di prodotti che consistono di plasmidi, vettori non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus o dai vettori virali, le materie prime devono essere i componenti usati per generare la cellula produttrice (il plasmide), i batteri ospite e la banca cellulare primaria delle cellule microbiche ricombinanti. 3.2.1.5. Nel caso di cellule geneticamente modificate, le materie prime devono essere i componenti usati per ottenere le cellule geneticamente modificate, cioe' le materie prime per la produzione del vettore, il vettore e le cellule animali o umane. I principi delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca cellulare usato per produrre il vettore in poi. 3.2.2. Requisiti specifici Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti. a) Occorre presentare informazioni concernenti tutte le materie prime usate per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane o animali nonche', se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione. b) Per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus e' necessario fornire dati relativi alla modificazione genetica, all'analisi di sequenza, all'attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicita' e alle caratteristiche del ceppo parentale. c) Nelle sezioni pertinenti del dossier vanno descritte le impurita' relative al processo e quelle relative al prodotto, in particolare i contaminanti virali competenti per la replicazione (Replication Competent Virus) se il vettore e' destinato a essere non competente per la replicazione. d) Si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutta la durata di validita' del prodotto. e) Per le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente e successivamente alla modificazione genetica nonche' prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione. Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3). 3.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale 3.3.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime Il medicinale finito consiste della sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario per l'uso medico previsto e nella sua combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate. La sostanza attiva e' composta di cellule e/o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tessutale. Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti) combinate con le cellule manipolate di cui formano parte integrante si considerano materie prime, anche se non di origine biologica. I materiali usati nella fabbricazione della sostanza attiva (ad esempio terreni di coltura, fattori di crescita) non destinati a costituire parte della medesima sono considerati materie prime. 3.3.2. Requisiti specifici Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti. 3.3.2.1. Materie prime a) Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione, all'approvvigionamento e al controllo, conformemente alla direttiva 2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come materie prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad esempio tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso. b) Se si riuniscono popolazioni di cellule allogeniche, occorre descrivere le strategie di pooling e le misure per garantire la tracciabilita'. c) La potenziale variabilita' introdotta tramite le cellule e i tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilita'. d) Per i prodotti cellulari xenogenici, vanno fornite informazioni sull'origine degli animali (tra cui provenienza geografica, tipo di allevamento ed eta'), sui criteri specifici di accettabilita', sulle misure atte a prevenire e monitorare le infezioni negli animali fonte/donatori, sulle prove condotte sugli animali per verificare la presenza di agenti infettivi, compresi i microrganismi e i virus trasmessi verticalmente, nonche' le prove dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali. e) Per i prodotti cellulari derivati da animali geneticamente modificati, vanno descritte le specifiche caratteristiche delle cellule relative alla modificazione genetica. Va fornita una descrizione dettagliata del metodo di creazione e di caratterizzazione dell'animale transgenico. f) Per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2. g) Occorre descrivere e giustificare il protocollo delle prove effettuate su ogni altra sostanza supplementare (supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che viene associata a cellule prodotte dall'ingegneria cellulare di cui costituisce parte integrante. h) Per supporti, matrici e dispositivi che rientrano nella definizione di dispositivo medico o di dispositivo medico impiantabile attivo, vanno fornite le informazioni di cui alla sezione 3.4 per la valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate. 3.3.2.2. Processo di fabbricazione a) Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per garantire la corrispondenza dei lotti e dei processi, l'integrita' funzionale delle cellule durante la fabbricazione e il trasporto, fino al momento dell'applicazione o della somministrazione, nonche' il corretto stato di differenziazione. b) Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o su una matrice, un supporto o un dispositivo, vanno fornite informazioni sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne la crescita cellulare, la funzione e l'integrita' dell'associazione. 3.3.2.3. Strategia di controllo e caratterizzazione a) Vanno comunicate le informazioni relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identita', purezza (ad esempio la presenza di agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), vitalita', potenza, cariologia, tumorigenicita' e adeguatezza per l'uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilita' genetica delle cellule. b) Si forniscono informazioni qualitative e, ove possibile, quantitative relative alle impurita' legate al prodotto e al processo nonche' relative a qualsiasi materiale in grado di dar luogo a prodotti di degradazione durante la fase di produzione. Il livello di impurita' determinato va giustificato. c) Se determinate prove ai fini del rilascio non possono essere effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto finito ma soltanto sugli intermedi principali e/o come controlli in corso di fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni. d) Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno caratterizzati l'impatto e l'interazione che esse hanno con altri componenti della sostanza attiva. e) Se una struttura tridimensionale e' parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata rientrano nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari. Ove necessario, studi non clinici completano la caratterizzazione fisico-chimica. 3.3.2.4. Eccipienti Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a base di cellule o tessuti (ad esempio i componenti del terreno di trasporto), si applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I del presente allegato, a meno che non esistano dati relativi alle interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti. 3.3.2.5. Studi di sviluppo del prodotto La descrizione del programma di sviluppo del prodotto deve comprendere la scelta dei materiali e dei processi. In particolare, va analizzata l'integrita' della popolazione cellulare nella formulazione finale. 3.3.2.6. Materiali di riferimento Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la sostanza attiva e/o il prodotto finito, va documentato e caratterizzato. 3.4. Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi 3.4.1. Medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi medici, biomateriali, supporti o matrici di cui all'art. 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007 Va fornita una descrizione delle caratteristiche fisiche e dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione dei metodi di progettazione del prodotto. Vanno descritte l'interazione e la compatibilita' tra geni, cellule e/o tessuti e i componenti strutturali. 3.4.2. Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'art. 2, paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007 Per la parte cellulare o tessutale del medicinale per terapie avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di cellule geneticamente modificate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2. Il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo puo' costituire parte integrante della sostanza attiva. Se il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo e' associato alle cellule al momento della fabbricazione, dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito, esso si considera parte integrante del prodotto finito. Vanno fornite informazioni relative al dispositivo medico o al dispositivo medico impiantabile attivo (il quale costituisce parte integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate. Tali informazioni comprendono quanto segue: a) informazioni sulla scelta e sulla funzione prevista del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonche' una dimostrazione della compatibilita' del dispositivo con altri componenti del prodotto; b) prove della conformita' della parte costituita dal dispositivo medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I della direttiva 93/42/CEE del Consiglio oppure prove della conformita' della parte costituita dal dispositivo medico impiantabile attivo ai requisiti essenziali di cui all'allegato 1 della direttiva 90/385/CEE del Consiglio; c) se del caso, prove della conformita' del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi all'EST/ESB di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione; d) se disponibili, i risultati di qualsiasi valutazione della parte costituita dal dispositivo medico o dal dispositivo medico impiantabile attivo effettuata da un organismo notificato conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE. L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui alla lettera d) della presente sezione presenta, su richiesta dell'autorita' competente che valuta la domanda, le informazioni relative ai risultati della valutazione a norma della direttiva 93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con cio' si intendono tra l'altro le informazioni e i documenti contenuti nella domanda di valutazione della conformita' in questione, se necessari ai fini della valutazione complessiva del medicinale per terapie avanzate combinate. 4. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4 4.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate I requisiti di cui alla parte I, modulo 4 del presente allegato relativi alle prove farmacologiche e tossicologiche dei medicinali possono non essere sempre appropriati a causa delle proprieta' strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per terapie avanzate. I requisiti tecnici di cui alle sezioni 4.1, 4.2 e 4.3 indicano le modalita' di applicazione dei requisiti di cui alla parte I del presente allegato ai medicinali per terapie avanzate. Se del caso e considerando le specificita' dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari. La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati per la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in vivo) vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I modelli animali scelti possono comprendere animali immunodeficienti, knockout, umanizzati o transgenici. Va preso in considerazione l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo analizzate nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in particolare per gli studi di immunogenicita' e immunotossicita'. Oltre all'ottemperanza ai requisiti di cui alla parte I, vanno garantiti la sicurezza, l'idoneita' e la biocompatibilita' di tutti i componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi) e di ogni sostanza supplementare (quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel prodotto finito. Si devono tenere in considerazione le relative proprieta' fisiche, meccaniche, chimiche e biologiche. 4.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica Al fine di definire le dimensioni e la tipologia degli studi non clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del tipo di medicinale di terapia genica. 4.2.1. Farmacologia a) Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni connesse all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della prova del concetto, vale a dire della "proof of concept") impiegando modelli nelle specie animali appropriate al fine di dimostrare che la sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o organo bersaglio) ed espleta la funzione prevista (livello di espressione e attivita' funzionale). Negli studi clinici si indicano la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime posologico proposto. b) Selettivita' del bersaglio: quando un medicinale di terapia genica e' destinato ad avere una funzionalita' selettiva o limitata al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificita' e la durata della funzionalita' e dell'attivita' nei tessuti e nelle cellule bersaglio. 4.2.2. Farmacocinetica a) Gli studi di biodistribuzione comprendono ricerche sulla persistenza, sulla clearance e sulla mobilizzazione. Gli studi di biodistribuzione valutano inoltre il rischio di trasmissione nella linea germinale. b) Si effettuano studi sulla disseminazione e sul rischio di trasmissione a terzi nell'ambito della valutazione del rischio ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione. 4.2.3 Tossicologia a) Si valuta la tossicita' del medicinale di terapia genica come prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di prodotto, va considerata la possibilita' di effettuare singole prove sulla sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo di prodotti legati a una sequenza espressa di acido nucleico non destinati alla funzione fisiologica. b) Gli studi sulla tossicita' per somministrazione unica possono essere combinati a studi farmacocinetici e farmacologici di sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza. c) Si effettuano studi di tossicita' per somministrazione ripetuta se si prevede una somministrazione multipla all'uomo. La modalita' e il programma di trattamento devono riflettere precisamente il dosaggio clinico previsto. Nei casi in cui la somministrazione unica puo' portare a una funzionalita' prolungata della sequenza di acido nucleico nell'uomo, va presa in considerazione la possibilita' di effettuare studi di tossicita' ripetuta. La durata degli studi puo' essere maggiore rispetto a normali studi di tossicita', a seconda della persistenza del medicinale di terapia genica e dei potenziali rischi previsti. Va fornita una giustificazione della durata dello studio. d) Si effettuano studi sulla genotossicita'. Tuttavia, normali studi di genotossicita' devono essere condotti solo se necessari per valutare un'impurita' specifica o un componente del sistema di rilascio. e) Si effettuano studi di cancerogenicita'. Non sono richiesti normali studi di cancerogenicita' nei roditori per tutto l'arco della vita. Tuttavia, a seconda del tipo di prodotto, si valuta il potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo. f) Tossicita' riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano studi relativi agli effetti sulla fertilita' e sulla funzione riproduttiva in generale. Si conducono studi di tossicita' embrio-fetale e perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione. g) Ulteriori studi di tossicita' Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per ogni medicinale di terapia genica a meno che non esista una giustificazione scientifica per l'esclusione di tali studi, ad esempio se le sequenze di acido nucleico non entrano nel nucleo cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non si prevede una capacita' di integrazione, si effettuano studi di integrazione se i dati relativi alla biodistribuzione indicano un rischio di trasmissione nella linea germinale. Immunogenicita' e immunotossicita': si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici. 4.3. Requisiti specifici per medicinali di terapia cellulare somatica e prodotti di ingegneria tessutale 4.3.1. Farmacologia a) Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare la proof of concept. Si effettuano studi sull'interazione dei prodotti cellulari con il tessuto circostante. b) Si determina la quantita' di prodotto necessaria a ottenere l'effetto desiderato/la dose efficace nonche', a seconda del tipo di prodotto, la frequenza di somministrazione, c) Si effettuano studi farmacologici secondari al fine di valutare potenziali effetti fisiologici non collegati all'effetto terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare somatica, del prodotto di ingegneria tessutale oppure delle sostanze supplementari, poiche' potrebbe verificarsi la secrezione di molecole biologicamente attive diverse dalle proteine di interesse o queste ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati. 4.3.2. Farmacocinetica a) Non sono richiesti studi farmacocinetici convenzionali per analizzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri quali vitalita', sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione. b) Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale che producono biomolecole attive a livello sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livelle di espressione di tali molecole. 4.3.3. Tossicologia a) Occorre valutare la tossicita' del prodotto finito. Va presa in considerazione la possibilita' di effettuare singole prove sulle sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e su tutte le impurita' correlate al processo. b) La durata delle osservazioni puo' essere maggiore rispetto ai normali studi di tossicita' e deve prendere in considerazione la durata di vita attesa del medicinale insieme al suo profilo farmacodinamico e farmacocinetico. Va fornita una giustificazione della durata delle osservazioni. c) Non sono richiesti studi convenzionali di cancerogenicita' e genotossicita', salvo per quanto riguarda il potenziale tumorigenico del prodotto. d) Si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici. e) Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali, si valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo. 5. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5 5.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate 5.1.1. I requisiti specifici indicati nella presente sezione della parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli stabiliti nel modulo 5 della parte I del presente allegato. 5.1.2. Se l'impiego clinico di medicinali per terapie avanzate richiede una terapia concomitante specifica e procedure chirurgiche, va studiata e descritta la procedura terapeutica nel suo complesso. Vanno fornite informazioni relative alla standardizzazione e all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico. Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche per l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del medicinale per terapie avanzate possono avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza del prodotto per terapie avanzate, vanno fornite informazioni relative a tali dispositivi. Si definiscono le competenze specifiche necessarie a effettuare l'applicazione, l'impianto, la somministrazione o le attivita' di follow-up. Se necessario, si fornisce il piano di formazione degli operatori sanitari in merito alle procedure d'uso, applicazione, impianto o somministrazione di tali prodotti. 5.1.3. Poiche', a causa della natura dei medicinali per terapie avanzate, il loro processo di fabbricazione puo' cambiare durante lo sviluppo clinico, puo' essere necessario effettuare studi supplementari per dimostrare la comparabilita'. 5.1.4. Durante lo sviluppo clinico, si valutano i rischi emersi derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso di materiale di origine animale nonche' i provvedimenti presi per ridurre tali rischi. 5.1.5. Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il dosaggio e lo schema di trattamento. 5.1.6. L'efficacia delle indicazioni proposte va supportata da risultati pertinenti di studi clinici su end point clinicamente significativi rispetto all'impiego previsto. In determinate condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia a lungo termine. Si indica la strategia applicata per la valutazione dell'efficacia a lungo termine. 5.1.7. Il piano di gestione del rischio deve comprendere una strategia per garantire un follow-up a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia. 5.1.8. Per i medicinali per terapie avanzate combinate, gli studi di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il prodotto combinato nel suo complesso. 5.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica 5.2.1. Studi di farmacocinetica nell'uomo Gli studi di farmacocinetica nell'uomo comprendono i seguenti aspetti: a) studi di disseminazione per valutare l'escrezione dei medicinali di terapia genica; b) studi di biodistribuzione; c) studi farmacocinetici del medicinale e delle frazioni di espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche). 5.2.2. Studi di farmacodinamica nell'uomo Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e la funzione della sequenza di acido nucleico successivamente alla somministrazione del medicinale di terapia genica. 5.2.3. Studi sulla sicurezza Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti: a) la comparsa del vettore competente per la replicazione; b) la comparsa di nuovi ceppi; c) la combinazione delle sequenze genomiche esistenti; d) la proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicita' inserzionale. 5.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica 5.3.1. Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la modalita' d'azione e' basata sulla produzione di una o piu' biomolecole attive definite Per i medicinali di terapia cellulare somatica la cui modalita' d'azione e' basata sulla produzione di una o piu' biomolecole attive definite, ove possibile si esamina il profilo farmacocinetico (in particolare la distribuzione, la durata e il livello di espressione) di tali molecole. 5.3.2. Biodistribuzione, persistenza e attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica La biodistribuzione, la persistenza e l'attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico. 5.3.3. Studi sulla sicurezza Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti: a) la distribuzione e l'attecchimento successivi alla somministrazione; b) l'attecchimento ectopico; c) la trasformazione oncogenica e la fedelta' delle linee cellulari/tessutali. 5.4. Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale 5.4.1. Studi farmacocinetici Qualora studi farmacocinetici convenzionali non siano pertinenti per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo sviluppo clinico si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei componenti dei prodotti di ingegneria tessutale. 5.4.2. Studi farmacodinamici Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti appositamente in funzione delle specificita' dei prodotti di ingegneria tessutale. Vanno documentate la proof of concept e la cinetica del prodotto per ottenere la rigenerazione, la riparazione o la sostituzione previste. Vanno presi in considerazione adeguati marcatori farmacodinamici, relativi alle funzioni e alla struttura previste. 5.4.3. Studi sulla sicurezza Si applica la sezione 5.3.3.».