Gazzetta n. 95 del 24 aprile 2007 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINAZIONE 19 aprile 2007 Autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano «Strattera». (Determinazione n. 437/2007). IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20 settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145; Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2004 di nomina del dott. Nello Martini in qualita' di direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, registrato in data 17 giugno 2004 al n. 1154 del registro visti semplici dell'Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art. 8; Visto l'art. 1, comma 41, della legge 23 dicembre 1996, n. 662; Vista la legge 14 dicembre 2000, n. 376, recante «Disciplina della tutela sanitaria delle attivita' sportive e della lotta contro il doping»; Visto l'art. 48, comma 33, legge 24 novembre 2003, n. 326, che dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal S.S.N. tra Agenzia e titolari di autorizzazioni; Visto l'art. 14 del decreto legislativo 29 maggio 2001, n. 283, relativo alla redazione in doppia lingua delle etichette e degli stampati illustrativi dei farmaci; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernenti i medicinali per uso umano nonche' della direttiva 2003/94/CE; Vista la delibera CIPE del 1° febbraio 2001; Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni; Vista la determinazione AIFA del 3 luglio 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 156 del 7 luglio 2006; Vista la determinazione AIFA del 29 settembre 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 227 del 29 settembre 2006 concernente «Manovra per il governo della spesa farmaceutica convenzionata e non convenzionata»; Visto il regolamento 1084/2003/CE; Vista la domanda presentata in data 15 giugno 2005, con la quale la Societa' Eli Lilly Italia S.p.a., ha chiesto l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale «Strattera» in virtu' del capo 4 (mutuo riconoscimento delle autorizzazioni) direttiva 2001/83/CE e successive modifiche ed ha manifestato la volonta' di effettuarne la produzione, il controllo ed il confezionamento negli stabilimenti indicati nella medesima parte della determinazione; Vista la notifica di fine procedura UK/H/686/01-06 trasmessa dalla competente autorita' in qualita' di Stato membro di riferimento (RMS); Viste le notifiche di fine procedura UK/H/686/01-06/II/03, II/05, II/04, IA/08, IA/09, IA/10, IB/06, IB/07 e IA/11 trasmesse dalla competente autorita' in qualita' di Stato membro di riferimento (RMS); Vista la domanda con la quale la ditta ha chiesto la classificazione, ai fini della rimborsabilita'; Visti gli stampati allegati che costituiscono parte integrante della presente determinazione; Viste le attestazioni relative ai pagamenti delle tariffe previste dalle norme in vigore; Visto il parere della Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta del 13/14 febbraio 2007; Vista la deliberazione n. 6 dell'8 marzo 2007 del consiglio di amministrazione dell'AIFA adottata su proposta del direttore generale; Considerato che gli stabilimenti indicati risultano idonei alla produzione, controllo e confezionamento della specialita' medicinale di cui trattasi e che quest'ultima possiede i requisiti previsti per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio; DETERMINA ART. 1 (descrizione del medicinale e attribuzione N. - AIC) E' autorizzata l'immissione in commercio del medicinale STRATTERA nelle forme, confezioni ed alle condizioni di seguito specificate: TITOLARE - AIC: Eli Lilly Italia S.p.A. Confezione 5 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063017/M (in base 10) 13C2C9 (in base 32) Confezione 5 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063029/M (in base 10) 13C2CP (in base 32) Confezione 5 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063031/M (in base 10) 13C2CR (in base 32) Confezione 5 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063043/M (in base 10) 13C2D3 (in base 32) Confezione 10 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063056/M (in base 10) 13C2DJ (in base 32) Confezione 10 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063068/M (in base 10) 13C2DW (in base 32) Confezione 10 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063070/M (in base 10) 13C2DY (in base 32) Confezione 10 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063082/M (in base 10) 13C2FB (in base 32) Confezione 18 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063094/M (in base 10) 13C2FQ (in base 32) Confezione 18 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063106/M (in base 10) 13C2G2 (in base 32) Confezione 18 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063118/M (in base 10) 13C2GG (in base 32) Confezione 18 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063120/M (in base 10) 13C2GJ (in base 32) Confezione 25 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063132/M (in base 10) 13C2GW (in base 32) Confezione 25 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063144/M (in base 10) 13C2H8 (in base 32) Confezione 25 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063157/M (in base 10) 13C2HP (in base 32) Confezione 25 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063169/M (in base 10) 13C2J1 (in base 32) Confezione 40 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063171/M (in base 10) 13C2J3 (in base 32) Confezione 40 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063183/M (in base 10) 13C2JH (in base 32) Confezione 40 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063195/M (in base 10) 13C2JV (in base 32) Confezione 40 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063207/M (in base 10) 13C2K7 (in base 32) Confezione 60 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063219/M (in base 10) 13C2KM (in base 32) Confezione 60 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063221/M (in base 10) 13C2KP (in base 32) Confezione 60 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063233/M (in base 10) 13C2L1 (in base 32) Confezione 60 mg capsule rigide 56 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063245/M (in base 10) 13C2LF (in base 32) FORMA FARMACEUTICA: capsule rigide COMPOSIZIONE: ogni capsula da 5 mg, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg e 60 mg contiene: Principio attivo: atomoxetina cloridrato equivalente a 5 mg, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg e 60 mg di atomoxetina Eccipienti: amido pregelatinizzato, dimeticone. L'involucro delle capsule contiene: sodio laurilsolfato, gelatina e inchiostro nero commestibile (contenente shellac e ossido di ferro nero E172) I coloranti dell'involucro delle capsule sono: ossido di ferro giallo E172 ( per il dosaggio da 5 mg, 18 mg e 60 mg), titanio diossido E171 (per il dosaggio da 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg e 60 mg), FD&C Blu 2 (indigo carmine) E132 (25 mg, 40 mg e 60 mg) PRODUZIONE CONFEZIONAMENTO CONTROLLO E RILASCIO DEI LOTTI: Eli Lilly and Company Ltd Kingslere Raod Basingstoke Hampshire RG21 6XA Regno Unito PRODUZIONE: Lilly del Caribe Inc. Puerto Rico Industrial Park 12,6 Km 65th Infantry Road Carolina Puerto Rico 0986-1196 CONFEZIONAMENTO CONTROLLO E RILASCIO DEI LOTTI: Lilly S.A. Avda de la industria 30, 28108 Alcobndas Madrid Spagna CONFEZIONAMENTO: Brecon Pharmaceuticals limited Pharon House WYE Valley Business Park Hay on Waye Hereford HR3 PG Regno Unito Cardinal Health Lancaster Way Wingates Industrial park Westhoughton Bolton Lancshire BL5 3XX Regno Unito Cardinal Health Sedge Close Great Oakley Corby Northamptonshire NN18 8HS Regno Unito. INDICAZIONI TERAPEUTICHE: Trattamento del Disturbo da deficit dell'Attenzione e Iperattivita' (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni di eta' e negli adolescenti come parte di un programma di trattamento multimodale.   ART. 2 (classificazione ai fini della rimborsabilita) Confezione 10 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063056/M (in base 10) 13C2DJ (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 19,60 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 32,35 euro Confezione 10 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063070/M (in base 10) 13C2DY (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 78,40 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 129,39 euro Confezione 18 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063094/M (in base 10) 13C2FQ (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 19,60 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 32,35 euro Confezione 18 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063118/M (in base 10) 13C2GG (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 78,40 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 129,39 euro Confezione 25 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063132/M (in base 10) 13C2GW (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 19,60 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 32,35 euro Confezione 25 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063157/M (in base 10) 13C2HP (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 78,40 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 129,39 euro Confezione 40 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063171/M (in base 10) 13C2J3 (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 19,60 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 32,35 euro Confezione 40 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063195/M (in base 10) 13C2JV (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 78,40 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 129,39 euro Confezione 60 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/PE/PCTFE/AL - AIC N. 037063233/M (in base 10) 13C2L1 (in base 32) Classe di rimborsabilita' A Prezzo ex factory (IVA esclusa) 78,40 euro Prezzo al pubblico (IVA inclusa) 129,39 euro   ART. 3 (classificazione ai fini della fornitura) RNRL: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.   ART. 4 (condizioni e modalita' di impiego) La prescrizione del medicinale STRATTERA a base di atomoxetina deve essere effettuata: su diagnosi e piano terapeutico (PT) dei Centri Specialistici, individuati dalle Regioni e Province Autonome di Trento e Bolzano (Centri di Riferimento), coordinandosi con i Servizi Territoriali di neuropsichiatria infantile e i medici pediatri di libera scelta (o il medico di medicina generale che ha il paziente tra i propri assistiti) e con inserimento nel PHT - Prontuario della distribuzione diretta di cui all'allegato 2 alla determinazione 29 ottobre 2004 - PHT Prontuario della distribuzione diretta -, pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004   ART.5 (Registro Nazionale ADHD) Presso l'Istituto Superiore di Sanita' e' istituito il Registro Nazionale ADHD. Ai fini della prescrizione del farmaco i Centri Regionali di riferimento di cui all'art. 4 sono tenuti a trasmettere all'Istituto Superiore di Sanita', i dati previsti dal Protocollo Diagnostico e Terapeutico della sindrome di iperattivita' e deficit di attenzione per il Registro Nazionale ADHD (allegato 1) che e' parte integrante del presente provvedimento. Tale programma e' finalizzato al monitoraggio dell'accuratezza diagnostica dell'ADHD e dell'appropriatezza dell'eventuale terapia farmacolgica con atomoxetina. Eventuali modifiche ed aggiornamenti del Protocollo saranno rese disponibili attraverso i siti web dell'Al FA e dell'Istituto Superiore di Sanita'.   ART.6 ( Monitoraggio) L'Istituto Superiore di Sanita' trasmette semestralmente un rapporto sul programma di sorveglianza di cui al precedente art.5 all'Agenzia Italiana del Farmaco, che assume le eventuali iniziative regolatorie. L'Agenzia Italiana del Farmaco e l'Istituto Superiore di Sanita' attivano programmi di formazione per gli operatori sanitari e programmi di comunicazione per l'opinione pubblica.   ART. 7 (stampati) Le confezioni della specialita' medicinale devono essere poste in commercio con etichette e fogli illustrativi conformi al testo allegato alla presente determinazione. E' approvato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto allegato alla presente determinazione.   ART. 8 (disposizioni finali) La presente determinazione, entra in vigore il quindicesimo giorno successivo a quello della sua pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Roma, 19 aprile 2007 Il direttore generale: MARTINI   ALLEGATO 1 Istituto Superiore di Sanita' Dipartimento del Farmaco Agenzia Italiana del Farmaco PROTOCOLLO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO DELLA SINDROME DA IPERATTIVITA E DEFICIT DI ATTENZIONE PER IL REGISTRO NAZIONALE ADHD 1. INTRODUZIONE La Consensus Conference italiana sulla Sindrome da iperattivita' con deficit di attenzione, svoltasi a Cagliari nel marzo 2003, aveva richiamato l'attenzione sulla necessita' di poter disporre di tutti gli strumenti diagnostici e terapeutici esistenti, di comprovato beneficio, per ottimizzare l'assistenza dei soggetti affetti da questa sindrome. Nei mesi successivi, la Commissione Unica del Farmaco (CUF), ha riclassificato il metilfenidato spostandolo dalla tabella I alla tabella IV e ne ha approvato l'uso per il trattamento dell'ADHD mediante predisposizione di piani terapeutici individuali. L'autorizzazione all'immissione in commercio del metilfenidato e dell'atomoxetina in Italia, dispensabile da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), rende necessario il monitoraggio dell'uso di queste sostanze nella popolazione pediatrica affetta dalla Sindrome da iperattivita' con deficit di attenzione (ADHD), trattata con questi farmaci da soli o in associazione con altri farmaci o con terapie non farmacologiche, al fine di garantirne la sicurezza d'uso. Per soddisfare questa necessita' viene dato mandato ad una Commissione tecnico scientifica di istituire un registro nazionale coordinato dal Dipartimento del Farmaco dell'Istituto Superiore di Sanita' in collaborazione con l'Agenzia Italiana del Farmaco, la Conferenza permanente degli Assessori alla Sanita' delle Regioni e delle Province autonome di Trento e Bolzano e con la Direzione Generale dei Medicinali e dei Dispostivi Medici del Ministero della Salute. Sito internet http://www.iss.it/adhd/index.php?lanq=1 2. PREMESSA La sindrome da iperattivita/deficit di attenzione (ADHD) e' uno dei piu' comuni disordini dello sviluppo neuropsichico del bambino e dell'adolescente, caratterizzato da iperattivita', impulsivita', incapacita' a concentrarsi. La sindrome si manifesta generalmente prima dei 7 anni d'eta'. E' stata descritta clinicamente e definita nei criteri diagnostici e terapeutici soprattutto ad opera degli psichiatri e dei pediatri statunitensi (American Psychiatric Association DSM-IV 1994; America Academy of Pediatrics DSM-PC 1996). Su questi temi si e' raggiunto un sufficiente consenso nella comunita' scientifica internazionale. In Italia, l'istituzione del registro nazionale dell'ADHD e' il risultato di un processo le cui tappe principali sono: - Giugno 2002 pubblicazione delle Linee guida della Societa' Italiana di Neuropsichiatria dell'Infanzia e Adolescenza (SINPIA); - Marzo 2003 Conferenza italiana di consenso a Cagliari; - Luglio 2003 Decreto CUF di riclassificazione del Metilfenidato e approvazione per la terapia dell'ADH D; - Febbraio 2004 il Dipartimento del Farmaco dell'Istituto Superiore di Sanita' e l'Agenzia Italiana del Farmaco attivano il Registro nazionale dell'ADHD; - 8 Marzo 2007 autorizzazione all'immissione in commercio di Metilfenidato (Ritalin) e atomoxetina (Strattera) da parte del CdA dell'Agenzia Italiana del Farmaco Il registro vincola la prescrizione del Metilfenidato e dell'Atomoxetina alla predisposizione di un piano terapeutico semestrale da parte del Centro clinico accreditato (Centro di riferimento). Questo passaggio e' finalizzato a garantire accuratezza diagnostica e ad evitare un uso improprio del farmaco. 3. EPIDEMIOLOGIA Tra il 1982 e il 1996 sono stati condotti dieci studi che, basandosi sui criteri diagnostici del "Diagnostic and statistica/ manca/ of menta/ disorders (DSM-IIIJ', hanno valutato la prevalenza di ADHD. A seconda degli studi, si hanno valori di prevalenza che oscillano tra il 4% e il 12%. Una revisione sistematica di questi studi (Green and coll. 1999), utilizzando il modello degli effetti random per i pool di dati altamente eterogenei, stima una prevalenza del 6,8% (95% C.I. 5-9%) con i criteri del DSM-III e del 10,3% (95% C.I. 7.7-13.4%) utilizzando i criteri del DSM-IIIR. Esiste un solo studio di prevalenza basato sui criteri del DSM-IV che stima un valore di ADHD del 6.8%. La prevalenza tra i maschi e' tre volte piu' alta che nelle femmine: 9.2% (95% C.I. 5.8-13.6%) vs 3% (95% C.I. 1.9-4.5%). In Italia, uno studio condotto in due regioni del centro su un campione di 232 bambini ha evidenziato una prevalenza del 3.6%, in base alla presenza di almeno 8 criteri maggiori del DSM-IIIR. Un ulteriore 6.9% era un caso potenziale (Gallucci e coll. 1993). Lo studio, condotto nelle scuole di Firenze e Perugia, nel 1993, ha individuato 9 casi su 250 bambini esaminati. Lo studio del 1998, con i pediatri della citta' di Torino, ha dato una prevalenza del 2,52%. In questo caso la popolazione era di 47,781 assistiti e sono stati individuati 1.203 casi. Uno studio del 2002, in Friuli Venezia Giulia, su 64.800 bambini sono stati diagnosticati 280 casi di ADHD con una prevalenza dello 0,43%. A Roma sono stati condotti due studi, nel 1999 e nel 2003. Nel primo la prevalenza e' stata del 1,51% (12 casi su 794 bambini esaminati), nel secondo la prevalenza e' stata dello 0,91% (23 casi su 2.511 bambini). Questi due studi sono stati condotti dai pediatri di libera scelta. Lo studio di Cesena del 2003, condotto dai Servizi territoriali su una popolazione di 11.980 soggetti d'eta' compresa tra 7 e 14 anni, ha dato una prevalenza di ADHD del 1.1% (131 casi). Uno studio piu' recente, svolto a Firenze mediante un questionario per gli insegnanti di 1891 bambini al termine della prima elementare, ha riportato la presenza di sintomi di ADHD nel 7.1% dei bambini (10.4% maschi e 3.8% femmine)'. Tali sintomi non erano attribuiti primariamente, sulla base del questionario usato, ad altri disturbi psicopatologici o a condizioni socioambientali note. Sebbene tale stima non corrisponde ad una diagnosi clinica di ADHD, in quanto manca la valutazione del clinico e la considerazione della pervasivita' e della significativa compromissione funzionale al di fuori del contesto scolastico (ad es. nelle relazioni familiari o sociali extrascolastiche), appare in ogni caso coerente con dati raccolti con analoga metodologia in altri paesi europei (Mugnaini et al. 2006). Un secondo studio recente su un campione di 1575 genitori e 1085 insegnati di bambini di eta' compresa tra i 6 e gli 11 anni, rappresentativo per stratificazione geografica e ambientale della popolazione italiana, oltre che confermare la validita' fattoriale dei diversi costrutti di inattenzione, iperattivita/impulsivita' come diversi da oppositivita/provocatorieta' (ODD) e disturbi di condotta (CD), ha evidenziato la correlazione tra prevalenza del disturbo e fonti di informazione considerate: la prevalenza risultava del 3.5 % secondo i genitori (2.5 per ADHD, 0.7 per ADHD+ODD, e 0.3 per ADHD+CD) dell'11.4 secondo gli insegnati (8.6 per ADHD, 2.2 per ADHD+ODD, e 0.6 per ADHD+CD), mentre 1'1.5 % dei bambini studiati risultava talmente compromesso da essere riconosciuto come ADHD sia dai genitori che dagli insegnanti (Zuddas et al. 2006). Complessivamente il quadro epidemiologico si caratterizza per la variabilita' della stima dell'incidenza del disturbo, riconducibile ai differenti settino studiati, degli strumenti utilizzati e degli approcci metodologici seguiti. 4. DIAGNOSI Il disturbo da deficit dell'attenzione e iperattivita' e' "una situazione/stato persistente di disattenzione e/o iperattivita' e impulsivita' piu' frequente e grave di quanto tipicamente si osservi in bambini di pari livello di sviluppo" (DSM-IV). La disattenzione, l'iperattivita' e l'impulsivita' sono comunemente noti come i sintomi chiave di questa sindrome. Essi devono essere presenti per almeno 6 mesi ed aver fatto la loro comparsa prima dell'eta' di 7 anni. L'International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) dell'Organizzazione mondiale della sanita' utilizza il termine "disturbo ipercinetico" per una diagnosi definita piu' restrittivamente (WHO ICD-10 1994). Essa differisce dalla classificazione del DSM-IV in quanto tutti e tre i problemi di attenzione, iperattivita' e impulsivita' devono essere contemporaneamente presenti e deve essere soddisfatto il criterio piu' rigoroso della loro presenza in una molteplicita' di setting, mentre la presenza di un altro disturbo costituisce un criterio di esclusione. In base ai criteri diagnostici sistematizzati nel Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-III; DSM-IIIR; DSM-IV) e nel Diagnostic and statistical manual for primary care, child and adolescent version (DSM-PC). La diagnosi di ADHD si basa sulla presenza di: - 6 o piu' dei 9 sintomi di disattenzione oppure - 6 o piu' dei 9 sintomi di iperattivita\impulsivita'. La Consensus Conference italiana ha definito i criteri e gli strumenti necessari per una corretta diagnosi di ADHD. Questi criteri sono esposti in dettaglio nelle linee guida SINPIA "ADHD: Diagnosi & terapia farmacologi che". Di seguito si sintetizzano gli aspetti salienti del processo diagnostico. 4.1 Interviste diagnostiche La Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime version (K - SADS-PL) e' stata adattata da Kaufman et al. (1997) dalla versione originale di Puig-Antich et al (1980). Essa e' costituita da un'intervista semi-strutturata che registra informazioni sui sintomi psichiatrici e sul funzionamento sociale degli adolescenti al momento della somministrazione e raccoglie informazioni relative agli anni precedenti. Sebbene il nome includa soltanto i Disturbi Affettivi e la Schizofrenia, la K-SADS-PL codifica tutti i maggiori sintomi psichiatrici dell'infanzia ed adolescenza e permette di formulare diagnosi secondo i criteri del DSM-IV. La K-SADSPL comprende inoltre un sommario delle informazioni diagnostiche riguardanti tutta la vita del paziente e la Children's Global Assessment Scale (C-GAS; Shaffer et al. 1983), per una valutazione sintetica del funzionamento adattivo. La Parent Interview for Children Symptoms, revised for DSM-IV (PICS IV, Ickowicz et. Al. 2002), puo' essere considerata lo strumento diagnostico nordamericano piu' vicino alla realta' europea ed italiana in particolare. Lo strumento e' stato standardizzato (sebbene senza differenziazione ° etnica") a Toronto, Canada, dove circa in un quinto della popolazione ha origine italiana (immigrazione in gran parte tra il 1945 ed il 1965), e ancora parla la lingua od un dialetto italiano. La PICS-IV e un'intervista semistrutturata specificamente sviluppata per la diagnosi dei disturbi dirompenti del comportameto (ADHD, Disturbo oppositivo-provocatorio e Disturbo di condotta) e per lo screening di altri disturbi psichiatrici. E stata derivata dal Kiddie SADS e dalla PACS (Orvashel 1989; Taylor 1986). All'intervistato viene richiesto non di quantificare ma di descrivere il comportamento del bambino, che viene poi valutato in maniera quantitativa dell'intervistatore. L'intervistatore incoraggia i genitori a descrivere il bambino con un dettaglio sufficiente a stabilire se uno specifico sintomo (comportamento) e' clinicamente indicativo, anche considerando fattori che possano modulare la percezione da parte del genitore, quali ambiente sociale, livello culturale, pregiudizi, etc. 4.2 Valutazione dei sintomi dell'ADHD Scala di valutazione dei sintomi dell'ADHD e dei sintomi dei disturbi dirompenti del comportamento: E' possibile usare sia /ADHD Rating Scale (DuPaul; 18 items che corrispondono ai sintomi riportati dal DSM-IV) che la SNAP IV (Swanson, Noland, and Pelham) simile alla precedente ma con in piu' gli 8 items relativi al disturbo oppositivo provocatorio ed i 15 relativi al disturbo di condotta. La gravita' dei sintomi e' misurata con il Clinica/ Global Impression - ADHD - Oeverita' (CGIADHD-S; Guy 1976; NIMH 1985) 4.3 Questionario per i genitori e per gli insegnanti Sono generalmente utilizzate le Conner's Rating Scale o la CBCL . Delle Conner's Parent & Teacher Rating Scale-revised [CPRS-R; CTR-R; Conners 1997] esistono una versione lunga (CPRS-R-L 80 items; CTRS-R-L 59 items) ed una breve (CPRS-R-S 27 items; CTRSR-L 28 items). Esiste inoltre una scala di autovalutazione per adolescenti, sia in forma lunga (CASS:L 87 items) che breve (CASS:S 27 items). Utilizzare per genitori ed insegnanti le forme lunghe di cui esiste una traduzione autorizzata e validazione italiana (a cura di Nobile M, Bellina Zuddas A, Organizzazioni speciali, Firenze, 2007). Le scale di Conners sono state utilizzate in centinaia di studi riportati nella letteratura anglosassone (Wainwright et al. 1996). Esse permettono di rilevare importanti informazioni sul comportamento sociale, accademico ed emotivo dei bambini d'eta' compresa tra 3 e 17 anni. Composta di 8 items, la versione rivista (1997) permette non solo di misurare gli aspetti dimensionali, valutando Oppositivita', Problemi cognitivi, Iperattivita', Ansieta''-timidezza, Perfezionismo, Problemi di socializzazione, Problemi di natura psicosomatica, ma anche di definire una diagnosi categoriale di alcuni disturbi dirompenti del comportamento, ed in particolare il Disturbo da deficit attentivo con iperattivita'. In alternativa si possono utilizzare le diverse versioni della Child Behaviour Check list (CBCL 6-18; 113 Items, Achenbach 2001) e TeacherReportForm (TRF; Achenbach 2001). Di tali questionari e' in corso la validazione italiana. Lo svantaggio principale e' costituito dal maggior numero di Items. Possono essere inoltre utilizzate scale piu' ridotte per genitori ed insegnanti quali la Scala per / Disturbi di Attenzione/iperattivita' per Insegnati e Genitori (SDAI e SDAG rispettivamente; Marzocchi & Cornoldi, 2000) e la versione Italiana della Disruptive BehaviorDisorderrating scales (DBD - Pelham et al. 1992; Pillow et al. 1998) di cui esiste traduzione (SCOD-I, SCOD-G; Marzocchi et al. 2001; 2003) e validazione (Zuddas et al. 2006) italiane. 4.4 Valutazione del livello cognitivo E' pratica comune utilizzare la classica Scala di Intelligenza Wechsler per bambini Riveduta (WISC-R, 0S, Firenze, 1994). Sebbene la compilazione di tutte le prove che compongono la scala permetta, oltre che valutare il livello cognitivo complessivo del bambino, anche di raccogliere numerose informazioni utili sul funzionamento cognitivo del soggetto, nella gran parte dei casi puo' essere opportuno utilizzare i soli items Aritmetica, Vocabolario, Cubi e Storie figurate. Utilizzando la taratura italiana di Orsini, e' possibile convertire il punteggio ottenuto per queste prove ottenendo valori di Q.I. totale, verbale e di performance, corrispondente a quelli ottenibili con l'esecuzione della batteria completa. Tale procedura ridotta e' quella da utilizzare per la valutazione dei bambini afferenti al Registro nazionale ADHD. 4.5 Valutazione delle abilita' di lettura e calcolo. Uno dei piu' frequenti motivi d'invio dei bambini con ADHD alle strutture sanitarie e' costituito dalle difficolta' scolastiche. E' necessario eseguire sui bambini in eta' scolare una rapida prova di valutazione delle abilita' di lettura e comprensione del testo, ed alcune semplici prove di calcolo aritmetico,utilizzando le Prove MT(Cornoldi & Colpo, 1998) per la valutazione delle abilita' di lettura e comprensione del testo, integrate, nei casi dubbi, dalle Prove 4, 5 e 6 della Batteria per la valutazione della dislessia di Sartori, Tressoldi e Job (1995). Per le prove di calcolo si usano le prove della batteria AC-MT (Cornoldi, Lucangeli & Bellina, 2001) per le Abilita' del Calcolo. Queste ultime vanno ripetute nel corso del test da singola dose di metilfenidato (vedi oltre). e' consigliabile anche la Batteria per la Discalculia Evolutiva (Biancardi & Nicoletti, 2005). Diverse figure professionali possono somministrare tali prove: medico, psicologo, logopedista, educatore professionale, (psico) pedagogista. Questa figura professionale va utilizzata anche per la gestione dei rapporti con le istituzioni scolastiche, cruciali nella vita del bambino. 4.6 Scale di autovalutazione per ansia e depressione. Bambini ed adolescenti sono gli informatori migliori per i propri sintomi internalizzanti, piu' attendibili di genitori ed insegnanti. Le informazioni dirette devono essere integrate dalla compilazione della Scala di Auto-Valutazione dell'ansia per Bambini (Multidimensional Anxiety Scale for Children [MASC]; March, 1997; 39 items oppure il Questionario d'Ansia per l'Eta' Evolutiva (Busnelli, Dall'Aglio, Faina, 1974; 40 items) e dal Questionario per la Depressione nei Bambini (Children Depression Inventory, [CDI], Kovacs 1992; 27 items). 5. TERAPIE I soggetti affetti da ADHD possono essere sottoposti a terapie: - Psico-comportamentali - Farmacologiche (Metilfenidato, Atomoxetina) - Combinate (Psico-comportamentali+farmacologiche). 5.1 Terapie psico-comportamentali 5.1.1 La terapia psico-comportamentale La terapia psico-comportamentale include un ciclo di incontri di Parent Training (svolto in gruppo o singolarmente in base alle caratteristiche dei genitori) e la consulenza sistematica agli insegnanti. Il Parent Training e' composto di 10 sedute semi-strutturate secondo il manuale di Vio, Marzocchi e Offredi (1999) che include una serie di informazioni sul ADHD e altre attivita' formative relative alla comprensione del problema e l'applicazione di strategie comportamentali. La consulenza sistematica agli insegnanti include 4 incontri con gli insegnanti secondo le indicazioni del testo di Cornoldi e collaboratori (Cornoldi, De Meo, Offredi e Vio, 2001); consiste in una serie di attivita' di osservazione e comprensione delle caratteristiche del bambino per diventare capaci di modulare le richieste degli insegnanti e ridurre i comportamenti disfunzionali del bambino con ADHD. 5.1.2 Il parent training Dalla fine degli anni Sessanta hanno cominciato a comparire una serie di progetti di "parent Education" e di "Parent Training" in particolare nei Paesi di cultura anglosassone, finalizzati all'incremento delle abilita' genitoriali nel gestire i problemi che quotidianamente possono insorgere nell'educazione, anche a prescindere dall'eventuale presenza di figli particolarmente "difficili" o con diagnosi di ADHD. La necessita' di operare in modo attento e sistematico anche con i genitori di questi bambini nasce da almeno quattro considerazioni: 1) la famiglia e' una risorsa importante per cercare di favorire i comportamenti positivi del bambino, soprattutto nell'eta' prescolare; 2) il lavoro con il bambino, a volte non e' sufficiente per osservare l'apprendimento di adeguati comportamenti a casa e a scuola; 3) l'istinto materno e paterno, ovvero la disponibilita' dei genitori ad affrontare le problematiche sollevate dal figlio con ADHD, non sono sufficienti a modificare i comportamenti iperattivi e/o la disattenzione; 4) la frequente presenza di relazioni disfunzionali dei membri della famiglia con il bambino ne aggravano il suo profilo psicologico. Il parent training e' stato suggerito come una via per migliorare il comportamento di bambini con ADHD aiutando i genitori a riconoscere l'importanza delle relazioni con i coetanei, ad insegnare, in modo naturale e quando ve n'e' il bisogno, le abilita' sociali e di crescita, ad acquisire un ruolo attivo nell'organizzazione della vita sociale del bambino, e a facilitare l'accordo fra adulti nell'ambiente in cui il bambino si trova a vivere. I parent training sono mirati e tendono a distinguere le problematiche coniugali dagli aspetti relativi all'educazione dei figli. Gli incontri si possono svolgere a gruppi di 5-6 coppie, oppure singolarmente. Il clinico e' in grado di valutare se i genitori possono trarre giovamento dal gruppo, perche' riescono ad integrarsi e a dialogare con gli altri, oppure necessitano di un confronto diretto perche' la complessita' della situazione lo richiede, oppure perche' hanno difficolta' nel comprendere le interazioni e le consegne. I piu' efficaci programmi di parent training utilizzano una combinazione di materiale scritto e di istruzioni verbali. Ai genitori si insegna a dare chiare istruzioni, a rinforzare positivamente i comportamenti accettabili, a ignorare alcuni comportamenti problematici, e a utilizzare in modo efficace le punizioni. Accanto all'insegnamento di tecniche comportamentali, un passaggio molto importante riguarda l'interpretazione che i genitori fanno dei comportamenti negativi del figlio. Come nel training con il ragazzo, e' fondamentale lavorare sulle attribuzioni perche' da queste dipende il loro vissuto e benessere, e di conseguenza il modo di porsi nei confronti del figlio. La prima sezione di introduzione prevede la comprensione del problema, la preparazione al cambiamento e la definizione del problema. Durante gli incontri mirati alla comprensione del problema vengono fornite delle informazioni corrette sul ADHD, si creano delle aspettative realistiche riguardo all'intervento, si raccolgono delle informazioni dai genitori rispetto all'attuale situazione e si danno informazioni sul training. Gli incontri che servono a preparare i genitori al cambiamento hanno l'obiettivo di rendere espliciti i pensieri e i comportamenti dei genitori nei confronti del figlio. Infine, durante i colloqui che servono a definire in modo piu' preciso il problema, ai genitori si insegna ad analizzare le situazioni, allo scopo di identificare i fattori che favoriscono l'instabilita' del bambino: gli antecedenti (eventi che predicono l'insorgenza di comportamenti negativi), i comportamenti-problema (analisi precisa di quello che il bambino compie) e le conseguenze (cosa succede dopo che il bambino ha manifestato un comportamento problematico). Gia' durante questi primi incontri si analizza lo stretto rapporto tra le caratteristiche del bambino, quelle dei genitori e quelle delle situazioni contingenti. La seconda fase serve ad introdurre alcune tecniche educative per la gestione del comportamento del bambino. Durante questi incontri si fornisce un aiuto ai genitori per strutturare la loro vita familiare in modo da aiutare il bambino a prevedere cio' che accadra' in famiglia, tramite la creazione di abitudini, routine, regole, e soprattutto fornendo delle informazioni di ritorno (i genitori informano il bambino su come si sta comportando). Sempre durante la seconda sezione si cerca di insegnare ai genitori ad individuare in modo piu' preciso i comportamenti negativi del bambino. In queste occasioni il genitore dovrebbe cercare di tentare una soluzione al problema mostrandosi come modello positivo; ovvero sottolineando la fatica e gli sforzi che ciascuna persona compie per migliorarsi. Il bambino osserva e imita i genitori, se questi sono modelli positivi, credibili e non troppo lontani da se. Con l'aiuto di un consulente, i genitori possono auto-osservarsi su come si propongono ai loro figli di fronte alle situazioni complesse e come applicano le strategie di soluzione dei problemi. Uno degli obiettivi delle terapie psicosociali e' proprio quello di trasmettere al paziente buone abilita' di soluzione dei problemi; per questo si utilizza il modellamento del comportamento dei genitori per trasferire queste abilita' anche ai bambini. Sempre all'interno della seconda sezione, durante gli incontri successivi vengono insegnate tecniche specifiche, come ad esempio il costo della risposta, o il time-out (gia' accennati in precedenza) per far fronte a comportamenti gravemente disturbanti. La terza e ultima sezione si concentra sull'uso flessibile di tutto cio' che e' stato appreso durante gli incontri precedenti. In questi ultimi incontri i genitori devono imparare anche a riconoscere gli eventi "premonitori" di comportamenti problematici del bambino per riuscire ad agire con un certo anticipo ed evitare i soliti inconvenienti. 5.1.3 L'intervento a scuola Il coinvolgimento degli insegnanti fa parte integrante ed essenziale di un percorso terapeutico per il trattamento del bambino con ADHD. La procedura di consulenza sistematica, prevede incontri regolari durante tutto l'anno scolastico, con una frequenza quindicinale per i primi tre mesi e mensile nel periodo successivo. A questi incontri sarebbe auspicabile partecipasse l'intero team di insegnanti, per quanto riguarda le scuole elementari e i docenti col maggior numero di ore settimanali, nel caso delle scuole medie inferiori. La consulenza sistematica agli insegnanti deve avere diversi obiettivi: 1) informare sulle caratteristiche del ADHD e sul trattamento che viene proposto; 2) fornire appositi strumenti di valutazione (questionari e tabelle di osservazione) per completare i dati diagnostici; 3) mettere gli insegnanti nella condizione di potenziare le proprie risorse emotive e migliorare la relazione con l'alunno; 4) spiegare come utilizzare specifiche procedure di modificazione del comportamento all'interno della classe; 5) informare su come strutturare l'ambiente classe in base ai bisogni e alle caratteristiche dell'alunno con ADHD; 6) suggerire particolari strategie didattiche, per facilitare l'apprendimento dell'alunno con ADHD; 7) spiegare come lavorare, all'interno della classe, per migliorare la relazione tra il bambino con ADHD e i compagni. Solamente l'ausilio di una serie di informazioni dettagliate sulle caratteristiche del disturbo consente all'insegnante di assumere un atteggiamento piu' costruttivo nel rapporto con il bambino. Anche nel caso degli insegnanti, le informazioni sul ADHD permettono di ridefinire le attribuzioni: l'alunno iperattivo non si comporta cosi' perche' vuoi fare impazzire le maestre, ma perche' soffre di un disturbo specifico. Spesso, infatti, il docente puo' sentirsi minacciato nella propria immagine e nella propria autostima per le difficolta' che incontra nel contenere il comportamento dell'alunno. Questa tentazione puo' portare ad una progressiva diminuzione della capacita' di controllare le proprie reazioni nei confronti del bambino e quindi, ad aumentare gli atteggiamenti punitivi. Se poi l'alunno manifesta frequenti comportamenti aggressivi verso i compagni, l'insegnante vivra' uno stato continuo di ansia riguardo alla sicurezza degli altri alunni. E' quindi importante che lo psicologo destini parte dei primi incontri di consulenza al potenziamento delle capacita' di autocontrollo emotivo degli insegnanti, prima ancora di collaborare con loro per far acquisire un maggior autocontrollo al bambino. La parte piu' importante della consulenza sistematica alla scuola e' quella dedicata a far apprendere all'insegnante alcune tecniche di modificazione del comportamento da applicare con l'alunno con ADHD. L'apprendimento di queste procedure richiede uno stretto contatto con lo psicologo o il pedagogista ed una frequente supervisione; infatti, se applicate con costanza e precisione, le tecniche di modificazione del comportamento non tarderanno a dare i loro frutti ed il tempo impiegato per la loro attuazione sara' un buon investimento per l'intera classe. E' necessario rilevare che la consulenza sistematica agli insegnanti ha una certa utilita' se tutti gli operatori sentono di formare un team per aiutare il bambino e non si fermano ad uno sterile, quanto improduttivo, gioco di sapere e potere. Un'altra area d'intervento da considerare nell'ambito della consulenza scolastica, e' quella riguardante il rapporto tra il bambino e i compagni di classe. Le strategie attuabili dagli insegnanti a questo riguardo si dovrebbero integrare con un training d'addestramento alle abilita' sociali. Alcuni accorgimenti per aiutare l'alunno con ADHD a migliorare il rapporto coi compagni consistono nel: 1) rinforzare gli altri alunni quando includono il bambino con ADHD nelle loro attivita'; 2) programmare attivita' in cui il bambino con ADHD possa dare il suo contributo; 3) programmare attivita' nelle quali la riuscita dipende dalla cooperazione tra gli alunni; 4) quando e' possibile, assegnare al bambino con ADHD incarichi di responsabilita'; 5) rompere i raggruppamenti fissi tra i bambini. 5.1.4 Ogni terapia va adattata a/ bambino Programmare un trattamento significa soprattutto adattare la terapia in base alla situazione sociale in cui si trova inserito il paziente. Il clinico deve tenere in considerazione diversi fattori che determinano una certa scelta terapeutica, tra cui la comorbidita' del bambino, la situazione familiare (in particolare il livello socio-economico e il vissuto dei genitori stessi), la collaborazione con la scuola, la possibilita' per i genitori di recarsi frequentemente presso il servizio di riferimento. Per quanto riguarda il problema della comorbidita', e' necessario suddividere le problematiche emotive (ansia o depressione) da quelle cognitive (disturbi di apprendimento, livello intellettivo ai limiti della norma) o comportamentali (compresenza di aggressivita' o disturbi della condotta). Se il problema riguardasse "solo" i sintomi (e anche in misura non troppo severa) un modesto uso del farmaco supportato da una consulenza sistematica a genitori e insegnanti probabilmente riuscirebbe ad arginare la situazione. Il bambino potrebbe avere un buon inserimento nel proprio ambiente di vita e gli adulti non vivrebbero piu' forti situazioni di stress. Questo e' il caso meno problematico e anche il meno frequente. Molto piu' frequenti sono le situazioni in cui oltre ai sintomi del ADHD si presentano associati altri disturbi. Quando i problemi riguardano soprattutto la sfera emotiva e' opportuno integrare il trattamento con un percorso terapeutico per il bambino, lavorando in particolare sulla gestione delle emozioni e sullo sviluppo di risposte comportamentali alternative a vissuti negativi di ansia o di depressione. Contemporaneamente i genitori e gli insegnanti dovrebbero essere formati in modo piu' specifico sulle problematiche emotive del ragazzo. Se, oltre all'ADHD, si osservano comportamenti oppositivi o aggressivi, la formazione dei genitori e degli insegnanti diventa prioritaria visto che questi si trovano spesso nella condizione di non saper affrontare le infrazioni alle regole e reagire alle frequenti provocazioni. Nel caso, infine, di compresenza di altri disordini cognitivi (disturbi di apprendimento o livelli intellettivi ai limiti inferiori della norma) e' necessario accompagnare un training specifico su alcune abilita' scolastiche (lettura, scrittura, soluzione di problemi aritmetici, comprensione del testo, studio). Non si tratta semplicemente di fare lezioni di ripasso ma di proporre modalita' alternative per affrontare compiti cognitivi che per il bambino sono di difficile esecuzione. In ambito psicopedagogico ci sono numerose proposte di training riabilitativi su specifici aspetti cognitivi che causano ritardi di apprendimento scolastico. Anche le caratteristiche genitoriali determinano la tipologia di intervento multimodale. Spesso i familiari presentano problemi relazionali non direttamente conseguenti alle difficolta' create dal figlio ADHD, in questo caso non e' opportuno confondere il parent training con una terapia familiare: il primo mira esclusivamente a fornire ai genitori gli strumenti per la gestione e l'educazione del bambino, la seconda, invece, puo' prendere in esame tutte le problematiche derivanti da un rapporto coniugale conflittuale. Il grado di coinvolgimento dei genitori nel trattamento dei bambini con ADHD dipende anche dal livello di comprensione: genitori di basso livello socio-culturale non riusciranno ad usufruire pienamente di un parent training; percio' diventa molto piu' utile lavorare piu' direttamente con la scuola, ed eventualmente con il ragazzo, se anch'egli non presenta livelli intellettivi ai limiti inferiori della norma. Proprio nei casi in cui la famiglia non ha le risorse per usufruire di un intervento psico-educativo, l'uso dei farmaci puo' essere di notevole aiuto, visto che questi richiedono una partecipazione ridotta della famiglia, dal punto di vista psicologico. Come gia' accennato, anche la scuola ha un ruolo fondamentale in questo processo terapeutico; molto spesso insegnanti comprensivi e sensibili sono in grado di favorire un buon esito del trattamento. Il terapeuta deve essere in grado di riconoscere la qualita' di questo rapporto e lavorare sensibilmente per fare in modo che si evitino reciproche colpevolizzazioni tra insegnanti e genitori e si strutturi almeno un clima di collaborazione e reciproco rispetto. Nel caso in cui quest'obiettivo sembra molto difficile da raggiungere e' necessario considerare la possibilita' di fare riunioni con la contemporanea presenza dei genitori e degli insegnanti, al fine di stabilire e concordare obiettivi comuni, prima di procedere con interventi specifici. 5.2 Terapie Farmacologiche I farmaci registrati in Italia per la terapia farmacologica dell'ADHD sono il Metilfenidato somministrato in base al peso corporeo, mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die, e l'Atomoxetina somministrata in base al peso corporeo, mediamente 1.2 mg/kg/dose in singola dose giornaliera (raramente in due dosi dimezzate). Il farmaco di scelta e' il Metilfenidato somministrato in base al peso corporeo, mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die. Farmacologia clinica del metilfenidato Il metilfenidato, appartiene alla classe degli psicostimolanti, e e' uno dei farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale maggiormente studiati ed utilizzati in eta' evolutiva. E' considerato a tuttoggi la terapia farmacologia di riferimento per bambini, adolescenti ed adulti con ADHD. Tutti gli psicostimolanti inibiscono la ricattura (reuptake) sinaptica delle monoamine bloccando il trasportatore presinaptico; alcuni ne stimolano anche il rilascio dalle terminazioni sinaptiche. Meccanismi d'azione. 1. Blocco del reuptake delle monoamine. A differenza dell'amfetamina, il metilfenidato inibisce in maniera specifica i trasportatori sinaptici per la dopamina (DAT) e la noradrenalina e, come la cocaina, presenta minimi effetti sul rilascio sinaptico di monamine e sui meccanismi d'accumulo e rilascio dalle vescicole sinaptiche. Il metilfenidato tende a rimanere legato al DAT piu' a lungo (ore anziche' di minuti) rispetto alla cocaina: tale meccanismo e' stato invocato per spiegare la minore potenzialita' di dipendenza tra i due farmaci (vedi oltre). Si e' comunemente ritenuto che il metilfendato, come la cocaina e differentemente dall'amfetamina, mostrasse una maggiore affinita' per il sistema dopaminergico rispetto al sistema noradrenergico. Studi recenti, condotti nell'animale da esperimento utilizzando tecniche di microdialisi cerebrale, hanno dimostrato che, in alcune aree cerebrali quali l'ippocampo, il metilfenidato a basse dosi (inefficaci a modulare la funzione dopaminergica nel nucleo accumbens) e' in grado di modulare i livelli extraneuronali di noradrenalina. A dosi terapeutiche il metilifenidato e la destroamfetamina, non mostrano pressoche' alcun effetto sul sistema serotoninergico. Il metlfenidato, a differenza dell' amfetamina, non e' in grado di inibire l'attivita'' delle monoaminossidasi (MAO), principali enzimi catabolici per le monoamine, non aumentando quindi i livelli sinaptici di neurotrasmettitore. 2. Modulazione dei livelli sinaptici di dopamina. Fisiologicamente il rilascio di dopamina nello spazio sinaptico avviene sia in maniera pulsatile o "fasica" durante l'impulso nervoso che in maniera "tonica", non-pulsatile durante l'intervallo tra impulsi nervosi. I livelli extracellulari di dopamina sono regolati inoltre dalla ricattura della dopamina mendiante DAT e dai recettori presinaptici (autorecettori) che, quando stimolati, bloccano l'ulteriore rilascio della dopamina da parte del neurone. Il rapido aumento dei livelli di dopamina extracellulari determinato dal rilascio fasico correlato all'impulso nervoso viene controbilanciato attraverso tre meccanismi: a) rapida diffusione della dopamina dalla spazio sinaptico (e successiva degradazione da parte di MAO e COMPT extra neuronali), b) ricattura della dopamina da pare del DAT situato sulla membrana presinaptica, c) inibizione dell'ulteriore rilascio dovuto all'azione della dopamina sull'autorecettore. Basse dosi di psicostimolanti sono in grado di aumentare i livelli tonici di dopamina bloccando la ricattura del neurotrasmettitore mediato da DAT. Durante il rilascio fasico impulso-dipendente, la persistenza di livelli elevati di dopamina dovuti Il blocco del DAT fa si che si attivino gli autorecettori presinaptici impedendo un ulteriore rilascio. La differenza tra livelli di dopamina basali e quelli misurabili nei millisecondi successivi allo stimolo nervoso risulta di circa 60 volte negli animali di controllo (4 vs 250mM) ma solo di 20 volte negli animali trattati con basse dosi (0.5 mg/kg) di amfetamina (25 vs 500mM). L'effetto comportamentale netto, dovuto a tale differenza, e' quindi una diminuzione dell'attivita'' motoria e piuttosto che un aumento. Animali da laboratorio in cui e' disunita la sintesi di DAT di circa 1'80% di animali (knock-down per il DAT) mostrano livelli extracellulari di dopamina piu' elevati, normale attivita' motoria in ambiente conosciuto ma iperattivita' motoria e deficit dell'adattamento (mancata diminuzione dell'attivita'' motoria per esplorare l'ambiente) in ambienti nuovi e sconosciuti. In questi animali la somministrazione di psicosimolanti (amfetamina) e' in grado di diminuire l'iperattivita' motoria: tale effetto permane anche a dosi che provocano iperattivita' e stereotipe negli animali di controllo. Cio' indica che psicostimolanti possono modulare un sistema neurotrasmettitoriale in maniera pressoche' opposta a seconda dello stato funzionale del sistema. Sono in pratica in grado di attivare un sistema ipofunzionante e di deprimerlo quando risulti iperfunzionante. 3. Effetti sulle funzioni esecutive. Negli ultimi 10 anni numerosi studi neuropsicologici e di neuroimaging hanno permesso di definire le caratteristiche anatomiche e funzionali dei circuiti neuronali dell'attenzione che possono essere suddivisi in tre sottosistemi: di allerta, di orientamento e di controllo esecutivo. Il sistema di controllo esecutivo coordina le risposte multiple e specifiche necessarie per identificare la presenza di un obbiettivo, e dirigere le azioni necessarie al suo raggiungimento, attivando e inibendo specifiche attivita' mentali, ordinando risposte multiple e verificandone l'appropriatezza per il raggiungimento dell'obbiettivo stesso. Il sistema di controllo esecutivo e' localizzato in diverse aree della corteccia prefrontale, nella circonvoluzione anteriore del cingolo e comprende i nuclei della base: permette di programmare ed eseguire comportamenti indipendenti e finalizzati. Modulandoli sulla base del "quando" e "se" , piuttosto che sul "che cosa" o "come". Le catecolamine modulano le funzioni di tutti questi sistemi: nell'animale da laboratorio sia dopamina che noradrenalina diminuiscono l'attivita'' spontanea dei neuroni della corteccia frontale e la risposta a nuovi stimolazioni aspecifiche, aumentando la capacita' di risposta a stimoli specifici. Nella corteccia prefrontale gli effetti della stimolazione sia noradrenergica (attivazione dei recettori alpha 1) che dopaminergica (attivazione dei recettori D1, ed in parte dei D2) mostrano un andamento a "U rovesciata". Sia una stimolazione molto bassa che una troppo elevata (come ad esempio quella noradrenergica durante lo stress intenso) compromettono la modulazione dell'attenzione sostenuta, della inibizione delle risposte automatiche e piu' in generale della memoria di lavoro. La capacita degli psicostimolanti di attivare sistemi catecolaminergici ipofunzionanti, inibendo, al contrario, sistemi iperfunzionanti spiegherebbe come tali farmaci possono modulare le capacita' di attenzione, autoregolazione e memoria di lavoro in individui in cui tali funzioni siano compromesse come i bambini adolescenti ed adulti con ADHD, indipendentemente dal sottotipo clinico e dalle cause che abbiano determinato il disturbo. 5.2.3 Farmacocinetica del Metilfenidato, 1. Assorbimento ed emivita. L'assorbimento gastrointestinale del metilfenidato, e' rapido e pressoche' completo. La somministrazione orale di metilfenidato induce un picco plasmatico dopo una-due ore con emivita di eliminazione di 3-6 ore: il farmaco inizia a mostrare la sua attivita' clinica dopo circa mezz'ora dalla somministrazione orale, raggiunge il picco di attivita' dopo un'ora, per una durata terapeutica dura circa 2-5 ore. Il metilfenidato viene quindi solitamente somministrato 2-3 volte al giorno. Esiste peraltro una notevole variabilita' di risposta clinica tra i singoli individui e l'efficacia non appare correlata con i livelli plasmatici del farmaco. 2. Metabolismo. Il metilfenidato presenta invece un rilevante metabolismo epatico (effetto di primo passaggio) dove viene idrolizzato a livello epatico prima di raggiungere il circolo. La maggior parte del farmaco viene de-esterificato ad acido ritalinico ed in misura minore metabolizzato a paraidrossimetilfenidato. Il significativo effetto di primo passaggio spiega perche' la somministrazione parenterale (endovenosa o inalatoria) modifica significativamente gli effetti clinici del farmaco che divengono simili a quelli della cocaina. Non sono state messe in evidenza interazioni tra amfetamina o metilfenidato ed i farmaci che interferiscono con il sistema degli enzimi microsomiali epatici quali gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina. 3. Enantiomeri Il metilfenidato e' una amina secondaria con due atomi di carbonio asimmetrici. Puo' quindi esistere in quattro forme isomeriche: d-treo, l-treo, d-eritro e l-eritr. Inizialmente il metilfenidato in commercio era costituito per l'80% da dl-eritro e per il 20% da dl-treo. Poiche' solo gli isomeri treo sono attivi, le preparazioni attualmente in commercio non contengono piu' forme eritro - responsabili invece degli effetti cardiovascolari. Poiche' il metilfenidato subisce un intenso metabolismo al primo passaggio epatico, i derivati idrossilati potrebbero presentare una significativa stereospecificita' nel modulare sia efficacia clinica che gli effetti indesiderati. Nel ratto l'isomero d-treo risulta piu' potente rispetto alla forma l-treo nell'indurre iperattivitamotoria e inibizione del reuptake di dopamina e noradrenalina. Recentemente e' stata presentata alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti la richiesta di autorizzazione alla commercializzazione di una preparazione di d-treo metilfenidato. Studi preliminari indicano che tale preparazione mostra una durata d'azione di 8-12 ore e non presenta effetto - rebound da fine dose. 4. Effetti collaterali e controindicazioni degli psicostimolanti Gli effetti collaterali associati all'uso del metilfenidato sono comuni a tutti gli psicostimolanti e sono in genere modesti e facilmente gestibili. I piu' comuni sono diminuzione di appetito, insonnia ed epigastralgie: l'insonnia puo' essere prevenuta evitando le somministrazioni serali, la mancanza di appetito e i disturbi gastrointestinali somministrando il farmaco dopo i pasti. Quando il farmaco e' somministrato correttamente, perdita di peso o ritardo dell'accrescimento, cefalea e dolori addominali sono rari, temporanei e raramente impongono la modifica o la sospensione della terapia. Il ritardo della crescita (sia in peso che in altezza), rilevabile in alcuni soggetti, e' generalmente considerato come temporaneo, nella gran parte dei casi. Recenti studi di decorso suggeriscono, pero', differenze significative nelle curve di crescita di bambini ADHD trattati con psicostimolanti per almeno 24 mesi rispetto a quelli che non avevano mai assunto psicostimolanti, suggerendo l'opportunita' di un attento controllo degli indici di crescita dei bambini in terapia protratta con metilfenidato. Gli psicostimolanti possono anche indurre o peggiorare movimenti involontari, tic ed idee ossessive: occorre peraltro considerare che in numerosi studi l'incidenza d'insonnia e tic non e' risultata superiore a quella riscontrata con placebo. Il metilfenidato puo' indurre palpitazioni, aritmie, cianosi, tachicardia. Sono stati riportati alcuni casi di arterite cerebrale (Thomall 2006; Schteinschnaider 2000; Trugman 1988) e sette casi documentati di morte improvvisa in bambini che assumevano metilfenidato (FDA 2005) pari a 1 su 10 milioni di prescrizioni (prevalenza non significativamente diversa da quella della morte improvvisa spontanea). Poiche' nei casi di morte improvvisa da amfetamina sono state riportate concomitanti anomalie strutturali del sistema cardiovascolare (es. origine anomala o stenosi congenita dell'arteria coronarica, ipertrofia valvolare o miocardica) ovvero storia familiare di aritmie ventricolari, un'attenta raccolta anamnestica comprendete storia familiare di patologia cardiovascolare precoce o episodi sincopali durante esercizio fisico (nel caso consultare il cardiologo!), dovrebbe sempre precedere la prescrizione degli psicostimolanti. L'ECG deve essere eseguito prima dell'inizio della terapia farmacologica per escludere alterazioni del tracciato clinicamente silenti. Gli psicostimolanti possono indurre variazioni rapide del tono dell'umore (disforia) con aumento o diminuzione dell'eloquio, ansia, irritabilita', talvolta appiattimento affettivo. Questi sintomi sono piu' frequenti negli adulti che assumono psicostimolanti; nei bambini, dosi elevate di farmaco possono indurre, paradossalmente, sedazione e diminuzione delle capacita' d'apprendimento. Occorre peraltro considerare che tale bassa incidenza di effetti collaterali emerge da studi a breve termine anche se su un elevato numero complessivo di bambini: gli studi di tossicita' a lungo termine (anni) sono ancora limitati. 5. Tossicologia Studi di tossicita' animale hanno mostrato come alte dosi di stimolanti (25 mg/kg di amfetamine s.c. nel ratto vs 0.3 - 0.5 mg/kg nel bambino) possono indurre alterazioni dei terminali serotoninergici e dopaminergici in aree specifiche del Sistema Nervoso Centrale. Altre evidenze mostrano che, almeno negli animali adulti, tali alterazioni sono rapidamente reversibili. Recentemente e' stato dimostrato che dosi simili a quelle utilizzate in clinica (2 mg/kg) di metilfenidato somministrate per lungo tempo per via orale possono causare in animali molto giovani (prepuberi), ma non in animali adulti, una diminuzione persistente (mesi) e selettiva della densita' dei DAT a livello striatale. Il significato clinico di questo dato e' ancora controverso. Altri studi mostrano che dosi elevate (oltre 40mg/kg per due anni) di metilfenidato possono indurre tumori epatici nei roditori (Dunnick & Hailey 1995), ma tale evenienza non e' mai stata riferita nell'uomo. Il NIH Consensus Statement sull'ADHD suggerisce cautela nell'uso di dosi estremamente alte di psicostimolanti indicando peraltro che dosi circa trenta volte superiori a quelle utilizzate nei bambini (intossicazione grave) potrebbero produrre tali effetti tossici (NIH 1998). 6. Potenziale d'abuso Nei bambini, gli effetti terapeutici degli psicostimolanti non diminuiscono con l'uso prolungato, l'abuso e la dipendenza sono praticamente inesistenti. Ciononostante, il numero elevato di bambini ed adolescenti con ADHD che assumono psicostimolanti per periodi prolungati ha stimolato numerosi studi per verificarne, nell'animale da esperimento, il potenziale di abuso. Nei roditori, una delle conseguenze della somministrazione ripetuta di sostanze amfetamino-simili e' costituito dall'incremento di alcuni comportamenti indotti da stimolanti (attivita' motoria, attivita' esploratoria anche in ambiente conosciuto, stereotipie) in risposta a somministrazioni ripetute. Tale aumento, che tende a persistere anche dopo periodi prolungati di astinenza, viene definito sensibilizzazione comportamentale ed e' stato suggerito che tale processo possa essere implicato nello sviluppo della dipendenza. Lo sviluppo della sensibi/izzazione comportamenta/e e' stato estensivamente dimostrato per somministrazioni di dosi medio-alte di amfetamina e cocaina; al contrario pochi studi hanno misurato gli effetti di somministrazioni ripetute di metilfenidato ed i risultati di questi studi appaiono controversi. La comparsa della sensibilizzazione da metilfenidato appare modulata da diversi fattori quali le dosi del farmaco, la via di somministrazione (orale o parenterale: si veda il paragrafo sul metabolismo), il pattern e la durata delle somministrazione, il contesto ambientale in cui la somministrazione awiene: gabbia abituale o ambiente sconosciuto (open-field), stato di attivita' dell'animale (es. correlata al ciclo luce o buio). Somministrazioni parenterali ripetute di basse dosi di metilfenidato (0.5 mg/kg) possono indurre nel ratto sensibilizzazione comportamentale cui corrisponde un aumento significativo di release di noradrenalina nell'ippocampo (ma nessuna modificazione dei livelli extacellulari di dopamina nell'accumbens): tali effetti sono stati misurati in animali adulti, mentre non esistono studi che utilizzino la somministrazione orale in animali molto giovani. L'estrapolazione di questi dati all'uomo, e al bambino in particolare, e' difficile: esistono pochissimi studi su animali molto giovani e nessuno sui fenomeni di sensibilizzazione comportamentale in modelli animali di ADHD. Sebbene sia metilfenidato che cocaina bloccano il trasportatore per la dopamina ed il metilfenidato risulti piu' potente della cocaina in tale azione farmacologia, studi effettuati nell'uomo mediante Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), mostrano importanti differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche tra i due composti: quando il metilfenidato viene assunto con dosi e modalita' (via orale) "terapeutiche" presenta una cinetica marcatamente differente da cocaina ed amfetamina assunte per via parenterale e mostra minore o nessuna capacita' di indurre euforia con potenziale d'abuso significativamente inferiore (Volkow & Swanson 2003). Esistono alcune evidenze (rapporti di polizia) che modeste quantita' di metilfenidato possono essere utilizzate in maniera illecita (per via parenterale), ma i tassi di uso illegale di metilfenidato sono molto bassi. Una metanalisi dei dati di letteratura a tutt'oggi disponibili, indica che, indipendentemente dall'eventuale sensibilizzazione al metilfenidato, l'esposizione precoce al trattamento farmacologico di bambini con ADHD, piuttosto che favorire, previene l'abuso di sostanze psicotrope in adolescenza o in giovane eta' adulta (Odd Ratio 1.9; Wilens et al. 2003). Possibili meccanismi di tale effetto protettivo includono: riduzione dei sintomi dell'ADHD, sopratutto dell'impulsivita', miglioramento del rendimento scolastico e delle relazioni con coetanei e adulti di riferimento, possibile riduzione della evoluzione verso il disturbo di condotta e successivamente verso il disturbo antisociale di personalita' (Taylor et al. 2004). 5.2.4 Farmacologia clinica dell'atomoxetina Meccanismo d'azione: Blocco selettivo del reuptake della noradrenalina L'Atomoxetina, e' un inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina a livello presinaptico, con minima attivita' sui trasportatori di altre monoamine quali dopamina o serotonina. Poiche' in corteccia cerebrale, ma non nello striato ne' nell'accumbens la dopamina viene ricatturata anche, se non principalmente, dal trasportatore per la noradrenalina (Carboni et al. 1990 Moron et al. J neuroscience 2002), il blocco del trasportatore della noradrenalina induce, in corteccia ma non in altre aree cerebrali, un aumento dei livelli extracellulari di sia di noradrenalina che di dopamina (Bymaster et al. 2002, Swanson et al. 2006). Cio' comporta una modulazione delle funzioni cognitive della corteccia prefronatale ma nessuna interferenza apparente con i sistemi dopaminergici mesolimbici (n. accumbens) con conseguente assenza di potenziale d'abuso, ne' con quelli mesostriatali, con assenza di interferenza sui meccanismi di regolazione del movimento involontario. Farmacocinetica 1. Assorbimento L'atomoxetina e' assorbita rapidamente dopo somministrazione orale ed il cibo influisce poco su tale assorbimento. La concentrazione plasmatica massima di farmaco e' raggiunta dopo 1-2 ore, con un'emivita plasmatica di eliminazione di circa 5 ore. Malgrado tale breve emivita plasmatica, il farmaco esercita effetti clinici prolungati nell'arco delle 24 ore, per cui e' possibile ricorrere ad un'unica somministrazione giornaliera. Dopo somministrazione ripetuta di una singola dose giornaliera e' stata misurata una persistente diminuzione dei livelli plasmatici del principale metabolita cerebrale della noradrenalina (Didirossi fenilglicole, DHPG): indicando che la ricattura della noradrenaliina e quindi il suo metabolismo intraneuronale rimangono inibiti piu' a lungo della persistenza del farmaco nel plasma (Biek et al. 2005), permettendo un'unica somministrazione giornaliera. 2. Metabolismo L'Atomoxetina si lega per il 98% alle proteine plasmatiche, ed e' metabolizzata nel fegato dal citocromo P450 2D6. In caso di somministrazione contemporanea di atomoxetina con inibitori del CYP2D6, come fluoxetina, paroxetina o chinidina, il catabolismo del farmaco e' piu' lento. Una frazione della popolazione, costituita dal 7% dei Caucasici e dal 2% degli Afro-Americani, sono caratterizzati da isoforme meno efficienti del citocromo P450 2D6 (metabolizzatori lenti). Nei metabolizzatori lenti, l'emivita di atomoxetina puo' arrivare a circa 20 ore, producendo picchi di concentrazione di farmaco fino a 5 volte maggiori. Sebbene di norma, a parita' di dose assunta, nei metabolizzatori lenti non siano stati osservati maggiori effetti indesiderati rispetto ai metabolizzatori rapidi, particolare attenzione deve essere prestata all'associazione con altri farmaci inibitori del CYP2D6. Il principale metabolita ossidativo di atomoxetina e' rappresentato da 4-idrossi-atomoxetina, che viene glucuronidata. Questo metabolita inibisce con la stessa potenza dell'atomoxetina il trasportatore della noradrenalina, ma e' presente in concentrazioni molto basse nel plasma (1% della concentrazione di atomoxetina nei metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione di atomoxetina nei metabolizzatori lenti). L'Atomoxetina viene escreta principalmente come 4-idrossi-atomoxetina-O-glucuronide, fondamentalmente con le urine (oltre l'80% della dose) e, in minor proporzione, nelle feci (meno del 17% della dose). Meno del 3% della dose di atomoxetina viene escreta in forma immodificata (Suer et al. 2005) 1. Risposta clinica L'efficacia di atomoxetina sui sintomi dell'ADHD e' stata esaminata in numerosi studi clinici che hanno coinvolto piu' di 6000 pazienti (circa 5000 erano bambini e adolescenti). Complessivamente, tutti gli studi clinici hanno fornito l'evidenza dell'efficacia di atomoxetina, somministrata 1 o 2 volte al giorno, nel trattamento dell'ADHD. Il trattamento con atomoxetina e' risultato associato ad un significativo miglioramento non solo dei sintomi cardine del disturbo ma anche del funzionamento familiare, scolastico e sociale. Ai fini della registrazione in Nord America, l'efficacia di atomoxetina sui sintomi cardine dell'ADHD e' stata dimostrata in 6 trial registrativi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio-cieco verso placebo, in cui sono stati arruolati piu' di 1000 bambini e/o adolescenti (28, 31, 33, 34). Tutti e sei gli studi di efficacia presentavano un disegno simile, con durata di trattamento, compresa tra 6 e 9 settimane, con dosi (tra 0.5 e 2 mg/kg/die) e modalita' di somministrazione (una o due volte al giorno) del farmaco variabili. 2. Azione a lungo termine e opportunita' di interruzione della terapia dopo un anno Uno studio in doppio cieco su 604 bambini ed adolescenti, di eta' compresa tra 6 e 15 anni, condotto dall'Azienda e presentato nel dossier di registrazione, (Michelson et al. 2004) ha evidenziato che l'atomoxetina e' statisticamente superiore al placebo nel miglioramento del quadro clinico e nel prevenire le recidive a 12 e 18 mesi (Buitelaar et al. 2007). In base a questi dati e' possibile che molti pazienti cui sia stata somministrata atomoxetina per un anno con buoni risultati possano consolidare nel tempo tali benifici e godere di un periodo prolungato di sospensione della terapia farmacologica. 3. Risposta in presenza di comorbidita' In presenza di comorbidita', l'atomoxetina oltre che migliorare i sintomi di ADHD, migliora i sintomi d'ansia, sebbene con un effect size minore ( 0.50) di quello misurabile sui sintomi di ADHD, senza peggiorare sintomi depressivi (Kratochvil et al. 2005) od i tic vocali o motori (Allen et al. 2005) eventualmente associati; il miglioramento degli eventuali sintomi di oppositivita/ provocatorieta' osservabile in corso di terapia con Atomoxetina appare correlato con la magnitudine degli effetti clinici sull'ADHD (Hazell 2006; Biederman 2007). Titolazione della dose e modalita' di somministrazione La somministrazione di atomoxetina viene iniziata al dosaggio di 0,5 mg/kg/die. Tale dose dovrebbe essere mantenuta per 7 giorni, prima di essere aumentata progressivamente in funzione della risposta clinica e della tollerabilita'. La dose di mantenimento consigliata e' di circa 1,2 mg/kg/die (in base al peso del paziente e ai dosaggi di atomoxetina disponibili). Efficacia e sicurezza dell'atomoxetina sono state valutate in modo sistematico fino a dosi totali giornaliere di 1,8 mg/kg/die (Michelson et al. 2001). Per quanto esista una variabilita' individuale nel tempo di risposta al trattamento, generalmente l'effetto terapeutico di atomoxetina si manifesta appieno a partire dalla 4a settimana di trattamento. Durante il primo mese, infatti, si assiste ad una riduzione dei sintomi che diviene ancora piu' evidente nelle settimane successive. E' ipotizzabile che questa gradualita' nel manifestarsi dell'effetto del farmaco, che tende a rafforzarsi progressivamente, sia dovuta al sommarsi di un'azione immediata legata a variazioni neurotrasmettitoriali a livello sinaptico, e di un'azione piu' lenta, che si sviluppa nel tempo, sulla regolazione recettoriale. E' quindi importante che il medico spieghi al paziente e ai suoi familiari che, a differenza del metilfenidato, l'effetto di atomoxetina si manifesta in maniera graduale e progressiva e che e' necessario aspettare uno-due mesi per una valutazione attendibile e definitiva della risposta. Tollerabilita' e sicurezza La sicurezza a breve e a lungo termine e la tollerabilita' di atomoxetina, sono stati valutati, nell'ambito degli studi clinici su 3294 bambini e adolescenti con ADHD, con piu' di 1700 soggetti trattati per almeno 6 mesi, 1200 trattati per almeno un'anno e 425 trattati per piu' di 2 anni. La maggior parte dei pazienti e' stata trattata con una dose totale quotidiana che variava da 1.2 a 2.0 mg/kg/die. Un numero basso, ma significativamente maggiore di pazienti trattati con atomoxetina (4.1%), rispetto a quelli trattati con placebo (1.2%), ha abbandonato il trattamento per la comparsa di eventi avversi. Il tasso d'interruzione dovuto alla comparsa di eventi avversi era sovrapponibile nei pazienti che assumevano il farmaco due volte al giorno (3.8%) e in quelli che lo assumevano in monosomministrazione (4.4%), nei pazienti con meno di 12 anni (6.0%), e in quelli con piu' di 12 anni (6.1%). Una medesima tipologia e gravita' di eventi avversi e' stata osservata in tutti gli studi pediatrici. Gli eventi avversi piu' comuni nei pazienti che assumevano atomoxetina rispetto a quelli che assumevano il placebo, comprendevano: - Disturbi gastrointestinali. Nausea e vomito possono verificarsi all'inizio del trattamento. Si tratta, in genere, di effetti di entita' lieve o moderata, di breve durata e che raramente sono stati causa di interruzione del trattamento durante gli studi clinici (Michelson et al. 2002). - Riduzione dell'appetito e calo ponderale. Una percentuale di pazienti variabile, oscillante tra il 7 ed il 24% secondo gli studi, riferisce una riduzione dell'appetito all'inizio del trattamento con atomoxetina, rispetto al 6-7% dei pazienti trattati con placebo (Kelsey et al. 2004; Michelson et al. 2001, 2002; Weiss et al. 2005). L'effetto anoressizzante raggiunge il suo picco quando la dose viene incrementata, per poi diminuire con il tempo. La riduzione dell'appetito si associa ad un lieve calo ponderale che tende a limitarsi nel tempo. Gli effetti sull'appetito e sul peso sono dose-dipendenti. - Sonnolenza ed astenia. Questi effetti indesiderati sono stati riportati da Michelson et al. (2002) nel 10,6% dei pazienti trattati e da Kelsey et al. (2004) nel 14,5% e nel 9,9%, rispettivamente. Weiss et al.(2005) hanno riferito sonnolenza nel 17% dei pazienti trattati. - Effetti cardiovascolari. Il trattamento con atomoxetina e' stato associato ad un aumento statisticamente significativo ma transitorio e non clinicamente rilevante della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. In particolare, negli studi pediatrici controllati con placebo, i pazienti trattati con atomoxetina hanno evidenziato un incremento medio della frequenza cardiaca di circa 6 battiti/minuto ed un incremento medio della pressione sistolica e diastolica di circa 2 mm Hg rispetto al placebo. Effetti analoghi sulla pressione arteriosa e la frequenza cardiaca sono stati osservati nello studio di comparazione con metilfenidato, nel gruppo di soggetti trattati con tale farmaco. Non sono state osservate aritmie durante il trattamento con atomoxetina (Wernicke et al. 2002). Nei metabolizzatori lenti si verificano in genere aumenti lievemente maggiori della frequenza cardiaca e cali ponderali lievemente piu' marcati, ma non hanno una significativita' clinica rispetto ai metabolizzatori rapidi (Wernicke et al. 2002). L'effetto anoressizzante e la sonnolenza legata al trattamento possono essere limitati diminuendo la dose, somministrando il farmaco in dosi suddivise o dopo un pasto completo, oppure somministrando il farmaco la sera. L'osservazione di pazienti inclusi in studi clinici di durata superiore a due anni indica che gli effetti collaterali riportati piu' frequentemente negli studi a lungo termine sono analoghi a quelli osservati negli studi in acuto e la loro incidenza tende a ridursi marcatamente dopo i primi tre mesi di trattamento. Potenziale d'abuso L'atomoxetina non modifica la funzione dopaminergica livello del nucleo accumbens, suggerendo l'assenza di potenziale d'abuso. Cio' e' stato confermato mediante studi sia su primati non umani che su consumatori non dipendenti di stimolanti. Primati non umani, cui era stato insegnato a scegliere tra acquisizione di cibo mediante leva e somministrazione endovenosa di farmaco (cocaina, metilfenidato, amfetamina, atomoxetine, desomopramina o soluzione fisiologica), preferivano il cibo ad atomoxetina o desimipramina, ma non agli psicostimolanti (Gasior et al. 2005). Soggetti umani abituati a riconoscere gli effetti degli psicotimolanti senza essere dipendenti, erano in grado dopo somministrazione orale in doppio cieco di riconoscere gli effetti attivanti di metilfenidato ed amfetamina, senza riportarli dopo assunzione di triazolam o atomoxetina (Lile et al. 2006). Per un confronto dettagliato tra le diverse opzioni di terapia farmacologica possono essere utili sia le linee guida del Nationai Institute for Clinica) Excellence (NICE 2006; www.nice.org.uk) del Servizio Sanitario Pubblico Inglese (NHS) che le piu' recenti linee guida europee (Banachewski et al. 2006). Utili per l'inquadramento e la gestione del bambino con ADHD le linee guida dello Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/52/index.html. Effetti indesiderati rari, ma potenzialmente gravi, del' atomoxetina Dopo l'immissione in commercio di atomoxetine nel Regno Unito (2004), l'ente regolatorio britannico (Medicines and Health Care Products Regulatory Agency - MHRA) ha raccolto le segnalazioni spontanee di eventi avversi manifestatisi in persone che avevano assunto atomoxetina e le ha confrontate con le informazioni disponibili anche da altre fonti (FDA degli Stati Uniti e l'Ente Regolatorio Canadese-). Sulla base delle segnalazioni spontanee all'MHRA, oltre i piu' comuni eventi avversi segnalati per metilfenidato (nausea, vomito, cefalea, irritabilita' e aggressivita) per l'atomoxetina sono stati evidenziati anche : aritmie cardiache, insufficienza epatica acuta, convulsioni e ideazione suicidaria. Poiche' al momento della immissione in commercio degli stimolanti i rischi dei farmaci erano stati monitorati con minor rigore rispetto alle pratiche attuali, tali eventi awersi hanno indicato l'opportunita' di riconsiderare la tollerabilita' anche degli stimolanti, soprattutto rispetto agli eventi awersi rari ma potenzialmente gravi sopra indicati. 1.Convulsioni. Sebbene nessun dato degli studi pre-clinici, ne' alcuna evidenza ricavabile dagli studi clinici (dai quali erano pero' stati esclusi i soggetti con epilessia) suggerisse la possibilita' di tale evento avverso, le convulsioni di natura epilettica sono state l'evento avverso serio riportato con maggiore frequenza (200 segnalazioni su un totale di 2.2. milioni di soggetti trattati). Sebbene molti dei casi riportati avevano precedentemente riferito convulsioni o assumevano farmaci potenzialmente epilettogeni, in 4 casi l'assunzione di atomoxetine era correlabile all'evento. E' peraltro possibile che poiche' la diminuzione della soglia epilettogena e' riportata tra le caratteristiche degli stimolanti individui predisposti siano stati trattati con atomoxetina. Sia per l'atomoxetina che per il metilfenidato appare quindi di particolare importanza un'accurata anamnesi, prima della prescrizione ed una particolare attenzione nel monitoraggio soprattutto sei soggetti con possibile predisposizione all'epilessia. Tali farmaci non dovrebbero essere prescritti in presenza di epilessia instabile. 2. Effetti cardiovascolari L'atomoxetina puo' indurre lieve aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca che andrebbero monitorate nel corso della terapia. L'MHRA ha ricevuto segnalazioni di un prolungamento del tratto QT dell'ECG, non tali da permettere di stabilire un legame con l'assunzione del farmaco: appare peraltro opportuna particolare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di farmaci che possano inibire il citocromo P 450 2D6 (es. fluoxetina). Tuttavia, come per tutti gli psicostimolanti e' necessaria un'attenta valutazione anche anamnestica della storia cardiovascolare del paziente prima di intraprendere la terapia e un controllo della funzionalita' cardiovascolare durante la cura. Un'attenta raccolta anamnestica comprendente storia familiare di patologia cardiovascolare precoce o episodi sincopali durante esercizio fisico (nel caso consultare il cardiologo!), deve precedere la prescrizione di entrambe le classi di farmaci. L'ECG deve essere eseguito prima dell'inizio della terapia farmacologica per escludere alterazioni del tracciato clinicamente silenti. 3. Tossicita' epatica. Nel 2004 sono stati riportati 2 casi di grave tossicita' epatica acuta, risoltasi dopo la sospensione ma ricomparsa, in un caso, dopo ri-somministrazione. La revisione di tutti gli eventi avversi riportati nei trenta mesi successive (nessun nuovo caso), indica che tali eventi, potenzialmente gravi, sono rari e di natura idiosincrasica (verosimilmente auto-immune), senza nessuna apparente correlazione con la durata della assunzione o la dose del farmaco. E' da tempo nota la possibile moderata tossicita' epatica degli psicostimolanti. 4. Ideazione suicidaria Negli ultimi anni, l'FDA ha messo a punto specifiche metodiche per valutare i comportamenti suicidari indotti da farmaci nel corso degli studi clinici, basate sulla ricerca automatica di parole riportate nelle schede cliniche degli studi (es. nella sezione "commenti dell'investigatore") riferibili ad comparsa di irritabilita' o ideazioni / comportamenti suicidari. In conformita' a tale approccio sono stati analizzati 12 studi con atomoxetina controllati con placebo effettuati su bambini ed adolescenti. Tra i 1357 pazienti pediatrici trattati con atomoxetina sono stati identificati 6 casi di eventi correlati a comportamento suicidario (di cui un caso di tentativo di suicidio e cinque casi di ideazione suicidaria); nessuno di tali eventi e' stato rilevato nei soggetti che avevano assunto placebo. Questi numeri corrispondono ad una frequenza dello 0,44% nei pazienti trattati con atomoxetina (0.37% riguardo all'ideazione suicidaria e 0.07 per quanto riguarda il tentativo di suicidio). I bambini in cui si sono verificati questi eventi avevano un'eta' compresa tra 7 e 12 anni. Sebbene nessun caso di suicidio si sia verificato nei pazienti trattati con atomoxetina nel corso di studi clinici, sulla base di tali risultati e' stata effettuata, in tutto il mondo, una variazione del foglietto illustrativo e del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono stai riportati al MHRA piu' di 400 casi di ideazione o comportamento suicidario in bambini ed adolescenti che assumevano atomoxetina: nella maggioranza dei casi i soggetti assumevano anche altri farmaci o venivano riferite altre patologie concomitanti (soprattutto disturbi dell'umore). Tali segnalazioni non sono state mai raccolte in maniera sistematica per gli psicostimolanti, che verosimilmente potrebbero peggiorare disturbi dell'umore potenzialmente associati, inducendo comportamenti suicidari. E' quindi raccomandabile, una valutazione attenta dello stato psichico del bambino o dell'adolescente sia prima della prescrizione (sia di atomoxetina che di psicostimolanti) che durante il follow-up. In conformita' a quanto sopra riportato, appare evidente che la decisione di intraprendere la terapia farmacologica deve basarsi sulla attenta valutazione dei rischi sia della prescrizione farmacologica (eventi avversi) che della non prescrizione: aggravamento progressivo della psicopatologia in atto con diminuzione significativa delle capacita' di inserimento scolastico, lavorativo, familiare e di "funzionamento globale", aggravamento delle eventuali comorbidita', evoluzione sfavorevole verso altra psicopatologia quale disturbo antisociale di personalita' o disturbi da abuso di sostanza etc. Qualora si decida per la prescrizione farmacologica, le ultime Linee Guida Europee (Banachewski et al. 2006) raccomandano: Prima della prescrizione sia diAtomoxetina che di metilfenidato: - Effettuare accurato esame fisico - Verificare la possibilita' di un'anamnesi personale positiva per epilessia - Valutazione basale di tutta la possibile psicopatologia (incluso suicidalita) - Considerare il rischio cardiovascolare: Cardiopatie strutturali (talvolta difficilmente riferibili o evidenziabili) Anamnesi familiare positiva per cardiopatia ad esordio precoce Indagare sempre su possibili sincopi durate esercizio fisico. Durante il monitoraggio: indagare sulla comparsa di - Convulsioni - Irregolarita' cardiache ( palpitazioni, sincope etc.) - Segni di danno epatico (es. Sintomi simil-influenzali) - Irritabilita' e ideazione o comportamenti suicidari. 5.2.5 Altre terapie farmacologiche Gli antidepressivi triciclici, gli SSRIs, gli antipsicotici, i neurolettici, le benzodiazepine e altri farmaci ad azione sul SNC vengono talora utilizzati nella terapia farmacologica di soggetti affetti da ADHD. In genere si tratta di casi di comorbidita' in cui e' necessario associare agli psicostimolanti, farmaci elettivi per IADHD, altre sostanze specifiche per le patologie associate all'ADHD. 5.3 Terapie combinate Lo studio MTS condotto dal NIH ha dimostrato che i migliori risultati nella terapia dell'ADHD si ottengono con la terapia combinata (psico-comportamentale e farmacologica). Qualora la sola terapia psico-comportamentale non fosse sufficiente per il trattamento della sindrome, andrebbe attuata la terapia combinata, farmacologica e non farmacologica. Bibliografia Si riportano i principali lavori scientifici consultati dal Comitato Scientifico del Registro Italiano ADHD nella stesura del presente protocollo 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994 2. American Academy of Pediatrics. The classification of child and adolescent mental diagnoses in primary care. Diagnostic and statistical manual for primary care (DSM-PC), child and adolescent version. Elk Grove Villane, IL: American Academy of Pediatrics, 1996 3. Green M, Wong M, Atkins D, et al. Diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Council on Scientific Affairs, American Medicai Association. Technical Review No.3 (Prepared by Technical Resources International, Inc. under Contract No. 290-94-2024.). Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR Publication No. 99-0050. Rockville, MD, 1999. 4. Gallucci F, Bird HR, Berardi C, Gallai V, Pfanner P, Weinberg A. Symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder in an Italian school sample: findings of a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993; 32:1051-1058. 5. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, Voi 3. Geneva; World Health Organization, 1994. 6. Taylor E, Sergeant J, Doepfner M, et al. Clinical guidelines for hyperkinetic disorder. European Society for Child and Adolescent Psychiatry. Eur Child Adolesc Psychiatry 1998; 7:184-200. 7. Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. 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Banaschewski T, Coghill D, Santosh P, Zuddas A, Asherson P, Buitelaar 3, Danckaerts M, Dopfner M, Faraone SV, Rothenberger A, Sergeant J, Steinhausen HC, Sonuga-Barke EJ, Taylor E. Long-acting medications for the hyperkinetic disorders : A systematic review and European treatment guideline. EurChild Adolesc Psychiatry 2006; 15: 476-95. 12. Biederman J, Spencer TJ, Newcorn JH, Gao H, Milton DR, Feldman PD, Witte MM. Effect of comorbid symptoms of oppositional defiant disorder on responses to atomoxetine in children with ADHD: a meta-analysis of controlled clinical trial data. Psychopharmacology. 2007; 190:31-41, 13. Buitelaar JK, Michelson D, Danckaerts M, Gillberg C, Spencer TJ, Zuddas A, Faries DE, Zhang S, Biederman J. A randomized, double-blind study of continuation treatment for attentiondeficit/hyperactivity disorder alter 1 year. Biol Psychiatry 2007; 61: 694-9 14. Hazell P, Zhang S, Wolanczyk T, Barton J, Johnson M, Zuddas A, Danckaerts M, Ladikos A, Benn D, Yoran-Hegesh R, Zeiner P, Michelson D. Comorbid ODD and the risk of relapse during 9 months of atomoxetine treatment for ADHD. Eur. Child and Adolescent Psychiatry 2006, 15: 105-110 15. Kaufman J., Birmaher B., Rao U., & Ryan N. (2004). Test K-SADS-PL. Trento: Erickson. 16. Kelsey DK, Sumner CR, Casat CD, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder, including an assessment of evening and morning behavior: A double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004; 114: el-e8 17. Kratochvil CJ, Newcorn JH, Arnold LE, Duesenberg D, Emslie GJ, Quintana H, Sarkis EH, Wagner KD, Gao HT, Michelson D, Biederman J. Atomoxetine alone or combined with fluoxetine for treating ADHD with comorbid depressive or anxiety symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005; 44: 915-924. 18. Lile JA, Stoops WW, Durell TM, Glaser PE, Rush CR. 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Comportamenti di disattenzione, iperattivita' e oppositivita' secondo i genitori: un questionario per la valutazione dei comportamenti dirompenti (SCOD-G) in eta' evolutiva. Psichiatria del/Infanzia e dell'adolescenza 2003;70:19-28. 22. Michelson D, Faries D, Wernicke J et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001, 108: e83 23. Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts M, et al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Chil Adolesc Psychiatry 2004; 43: 896-904 24. Michelson D, Allen AJ, Busner J et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention-deficit/hyperac-tivity disorder: A randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002, 159: 1896-1901 25. Mugnaini D, Masi G, Brovedani P, Chelazzi C, Matas M, Romagnoli C, Zuddas A Teacher reports of ADHD symptoms in Italian children at the end of first grade. Eur Psychiatry 2006;21:419-426 26. Pelham WE, Gangy EM, Greenslade KE, Milich R. Teacher ratings of DSM-III-R symptoms for the disruptive behavior disorders. JAm.AcadChild Ado/escPsychiatry 1992;31:210-8. 27. Pillow DR, Pelham WE, Hoza B, Molina BSG, Stultz CH. Confirmatory factor analyses examining, attention deficit hyperactivity disorder symptoms and other childhood disruptive behaviors. JAbnorm Child Psycho/ 1998;26:293-309. 28. Sauer JM, Ring BJ, Witcher JW. Clinical pharmacokinetics of atomoxetine. Clin Pharmacokinet. 2005;44(6):571-90 29. Societa' Italiana di NeuroPsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza SINPIA Linee Guida per il disturbo da deficit attentivo con Iperattivita' (ADHD) in eta' evolutiva. I: Diagnosi e la terapia farmacologia (a cura di G.Masi & A:Zuddas) Giornale di Neuropsichiatria de//EtaEvo/utiva 24 (suppl.1) : 41-87:2004 30. E. Taylor, M. Dopfner, J. Sergeant, P. Asherson, T. Banaschewski, J .Buitelaar, D. Coghill, M .Danckaerts, A. Rothenberger, E. Sonuga-Barke, HC. Steinhausen, A. Zuddas. European clinical guidelines for hyperkinetic disorder - first upgrade. Eur Ch//d Adolesc Psychiatry. 13 (Suppl 1):I-7-I-30, 2004 31. Weiss M, Tannock R, Kratochvil C, et al. A randomized, placebo-controlled study of once-daily atomoxetine in the school setting in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44: 647-655 32. Wernicke JF, Kratochvil CI. Safety profile of atomoxetine in the treatment of children and adolescents with ADHD. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl.12): 50-55 33. Zuddas A, Marzocchi GM, Oosterlaan J, Cavolina P, Ancilletta B, Sergeant JA, Factor structure and cultural aspects of Disruptive Behaviour Disorders symptoms in Italian children. European Psychiatry 2006; 21: 410-8. 34. Busnelli C., Dall'Aglio E. & Faina P. (1974). Questionario Scala D'ansia per IEeta' Evolutiva. Firenze: OS. 35. Biancardi A. & Nicoletti C. (2005). Batteria per la discalculia evolutiva. Torino: Omega Edizioni. 36. Cornoldi C. & Colpo G. (1998). Prove di lettura MT per la scuola elementare - 2. Firenze: OS. 37. Sartori G., Tressoldi P.E. & Job R. (1995). Batteria per la valutazione della dislessia e della disortografia in eta' evolutiva. Firenze: OS. 38. Cornoldi C., Lucangeli D. & Bellina M (2001). Test AC-MT 6-11. Trento: Erickson. ----> VEDERE IMMAGINI DA PAG. 86 A PAG. 87 DELLA G.U. <---- REGISTRO ITALIANO DELLA SINDROME DA IPERATTIVITA' E DEFICIT DI ATTENZIONE (ADHD) PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP) 1 Obiettivi del registro - Monitorare l'uso dei farmaci per IADHD: Metilfenidato e Atomoxetina; - Verificare la sicurezza, il beneficio e la compliance alla terapia con Metilfenidato o Atomoxetina, da soli e in associazione ad altri interventi terapeutici (farmacologici e non farmacologici), a medio e lungo termine, nel soggetto affetto da ADHD. 2 Struttura del Registro Coorte aperta; Registro nazionale: partecipano tutte le Regioni (Centri di riferimento, Servizi di Neuropsichiatria infantile, Pediatri di libera scelta) . 3 Periodo di attivita' del registro La prima valutazione degli outcomes sara' fatta dopo 12 mesi dall'attivazione del registro e, la successiva, dopo 24 mesi. 4 Popolazione di riferimento Bambini e ragazzi di eta' compresa tra 6 e <18 anni con diagnosi di ADHD e indicazione d'uso al Metilfenidato o all'Atomoxetina da parte dei Centri di riferimento (Vedi Protocollo diagnostico). 5 Procedure Il servizio territoriale di neuropsichiatria infantile formula la diagnosi (vedi flow chart) e predispone le opportune strategie terapeutiche non farmacologiche. Qualora venga ritenuta opportuna la prescrizione del metilfenidato o di Atomoxetina (o per eventuale approfondimento diagnostico) i pazienti vengono inviati ai Centri di Riferimento. La valutazione della somministrabilita' del farmaco, previa eventuale conferma della diagnosi(*) deve essere effettuata dal medico specialista in neuropsichiatria infantile del Centro di Riferimento, per il Metilfenidato, in ambiente clinico (DH) dove verra' testata la tollerabilita' della prima dose standard (0,3-0,5 mg/kg/unica dose) con monitoraggio dei parametri vitali e osservazione clinica e\o testologica del bambino. E' richiesta, per la prima somministrazione del farmaco, anche la presenza di almeno un infermiere. L'Atomoxetina sara' somministrata partendo dalla dose di 0,5 mg/kg/die con incrementi settimanali fino alla dose standard di 1,2 mg/kg/die. -------------------------------------------- (*)Strumenti raccomandati per la diagnosi o la conferma diagnostica Per tutti i pazienti la valutazione diagnostica clinica deve essere integrata da: - Intervista diagnostica semistrutturata K-SADS-PL, PICSIV o altro - Scala di valutazione dei sintomi dell'ADHD e dei sintomi di disturbo dirompente del comportamento rating scale o SNAP-IV, CGI-ADHD-S o altro - Questionario per i genitori e per gli insegnanti CPS o CBCL o altro - Valutazione livello cognitivo WISC-R o altro - Valutazione delle abilita' di lettura e calcolo Prove MT, batteria dislessia, matematiche - Scale di autovalutazione per ansia e depressione MASCe CDI - Altro criterio clinico documentato. 6 Consenso L'accettazione della terapia farmacologica ed il trattamento dei dati personali inseriti nel registro nazionale del Metilfenidato deve a sua volta essere autorizzato con consenso informato. I centri di riferimento si dovranno far carico del protocollo diagnostico dei pazienti che non abbiano effettuato tale iter. Il protocollo diagnostico richiede almeno due operatori (neuropsichiatra infantile, psicologo). Questo team viene integrato da psicopedagogista/educatore professionale dove presente. 7 Trattamenti Terapia Farmacologica Il Metilfenidato va somministrato in base al peso corporeo, mediamente 0,3-0,6 mg/kg/dose in due - tre dosi die(**) in base ad un programma terapeutico di durata semestrale, eventualmente rinnovabile dopo rivalutazione del caso. Ad esempio, per un bambino di 25 Kg di peso, la singola dose e' compresa tra 7,5 mg (pari a 3/4 di compressa) e 15 mg (pari a una compressa e 1/2). L'atomoxetina deve essere somministrata inizialmente ad una dose totale giornaliera di circa 0,5mg/kg(`). La dose iniziale deve essere mantenuta per almeno 7 giorni, prima di aumentare progressivamente la dose, in funzione della risposta clinica e della tollerabilita'. Si puo' sulla base del giudizio clinico di efficacia e tollerabilita' passare ad un dosaggio intermedio di circa 0.8 mg/kg/die, oppure direttamente alla dose di mantenimento consigliata, che e' di circa 1,2mg/kg/die. Dosi superiori a 1,2mg/kg/die non hanno dimostrato benefici ulteriori sulla base degli studi controllati, ma possono, sulla base del giudizio clinico essere valutate in casi specifici (es. 1.5 mg/kg/die). Non e' stata sistematicamente valutata la sicurezza di dosi singole superiori a 1,8mg/kg/die e di dosi totali giornaliere superiori a 1,8mg/kg. La somministrazione dovrebbe essere in una singola dose, al mattino o alla sera. Solo in caso di problemi di tollerabilita' la dose puo' essere frazionata in due somministrazioni. Le formulazioni disponibili sono di 10, 18, 25, 40 e 60 mg. Terapia farmacologica o Combinata La prima prescrizione del metilfenidato o dell'atomoxetina vengono effettuate dal medico specialista di neuropsichiatria infantile del Centro Regionale di riferimento (Piano terapeutico), che per almeno il primo mese ne valutera' efficacia e tollerabilita', su richiesta del NPI del servizio territoriale che pone la diagnosi e gestisce la presa in carico globale. E' necessario un controllo clinico alla prima e alla quarta settimana per confermare la prescrizione. Successivamente le prescrizioni potranno essere effettuate dal NPI delle strutture territoriali o dal Pediatra di Famiglia (che andra' sempre tenuto informato). Solo per il Metilfenidato la prima dose (dose test) deve essere somministrata in ambiente protetto (Ambulatorio o DH del Centro di riferimento). Il bambino sara' ricontrollato presso il Centro di Riferimento a 6, 12, 18 e 24 mesi e dovra' essere verificata annualmente l'opportunita' di interruzione temporanea ( es. mese di agosto) o definitiva della terapia. Alle visite mensilidi follow-up, effettuate presso NPI e\o PLS, vengono valutati: - i segni vitali; - l'accrescimento, - eventuali effetti indesiderati. Si raccomanda la somministrazione, a cura del NPI o del pediatra, dell ADHD Rating Scaleo SNAP IV, Alle visite semestrali presso il centro di riferimento vanno valutati: - Segni vitali; - Accrescimento; - Effetti indesiderati; - Scala di valutazione del sintomi dell'ADHD e dei sintomi di disturbo dirompente del comportamento (ADHD Rating Scale o SNAP IV); - Questionario per genitori e per insegnanti (Conner'sParent& TeacherRS); - Osservazione del bambino in situazione non strutturata, colloquio, esame psichico e neurologico del bambino/ adolescente; --Scale di autovalutazione per ansia e depressione (MASCe CDJ); - C-GAS e CGL Si discutera' del caso con i genitori, in particolare per le prospettive terapeutiche e la verifica degli interventi psicoed ucativi. --------------------------------------------- (**) Vedi scheda tecnica della specialita' commerciale. 8 Trattamenti non farmacologici Presso le strutture territoriali di neuropsichiatria infantile e dell'adolescenza dovranno essere continuati i pregressi interventi di presa in carico multimodale. I Centri di riferimento potranno effettuare direttamente la presa in carico per i soggetti del proprio territorio o per gruppi selezionati di pazienti. 9 Compliance E' importante che il medico del centro di riferimento regionale sia a conoscenza di tutti i farmaci che il paziente ha utilizzato fino all'ingresso nel registro. E' inoltre importante consultare il medico del centro, prima di assumere qualsiasi terapia diversa da quelle previste dal protocollo del registro. E' necessario acquisire l'informazione sul numero di giorni di effettiva assunzione della terapia. 10 Effetti collaterali e Eventi avversi gravi I farmaci utilizzati possono presentare degli effetti collaterali, alcuni dei quali sono elencati in nota(***). L'elenco include gli effetti collaterali piu' frequenti o piu' seri messi in relazione certa o probabile con il farmaco in studio. L'elenco completo degli effetti collaterali si trova nella scheda tecnica, contenuta nella confezione del prodotto. Atomoxetina e Metilfenidato, essendo di nuova introduzione, sono sottoposti a sorveglianza di tutte le sospette reazioni avverse (attese e non attese, non gravi e gravi) per due anni dalla data di autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di monitorare adeguatamente il profilo di sicurezza. L'attivita' di farmacovigilanza attiva e' gestita dall'Istituto Superiore di Sanita' e dall'Agenzia Italiana del Farmaco in collaborazione. Ai familiari del bambino in trattamento farmacologico va sempre ricordato che: "Se Lei avesse dubbi circa i possibili ulteriori effetti collaterali puo' risolverli insieme al personale medico del centro che tiene in cura suo/a figlio/a". 11 Interruzione precoce Il trattamento potra' essere interrotto per decisione dei familiari e del bambino o del Centro di riferimento. In tal caso continuera' il follow up presso il centro di riferimento (descrizione della storia naturale della sindrome). ----> VEDERE TABELLA A PAG. 92 DELLA G.U. <---- 12 Monitoring e Quality assurance L'ISS e responsabile della qualita' e veridicita' dei dati presenti nel data base centrale e presso i centri di riferimento regionali. I centri di riferimento regionali sono responsabili della qualita' e veridicita' dei dati trasmessi. Il clinical monitoring del registro sara' articolato in controlli periodici, via web. Il livello massimo di errore ammesso e' del 5%. 13 Data entry I dati relativi ad ogni bambino iscritto nel registro saranno immessi su CRF di arruolamento e di follow up presenti su un'area protetta del portale www.iss.it cui i centri, i servizi di NPI e i pediatri potranno accedere mediante userid e password. Nei casi in cui non sia disponibile un collegamento internet il CRF puo' essere inoltrato via fax o via posta prioritaria ai centri di riferimento regionali. 14 Audit Il data warehouse del registro e' allocato presso l'Istituto Superiore di Sanita' che e' anche responsabile della sua protezione e gestione. Su indicazione del Comitato Scientifico del registro o su richiesta degli attori dello stesso possono essere svolte visite di audit. I siti presso cui effettuare le visite saranno estratti con procedura random. Qualora si riscontrassero criticita' in specifici centri verranno svolte delle visite ad hoc. Lo staff sara' composto da rappresentanti di ciascuna istituzione coinvolta nel registro: Comitato Scientifico, Agenzia Italiana del Farmaco, Ministero della Salute. Durante le visite di audit sara' esaminata tutta la documentazione e le procedure relative al registro con un confronto incrociato tra dati immessi sul sito web e corrispettivo cartaceo.