Gazzetta n. 296 del 2005-12-21 AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINAZIONE 15 dicembre 2005 Inserimento del medicinale trastuzumab (Herceptin) nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per l'indicazione terapeutica: trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo. IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco ed in particolare il comma 13; Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20 settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato, ed in particolare l'art. 19; Vista la legge 23 dicembre 1996, n. 648, di conversione del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, relativa alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 300 del 23 dicembre 1996; Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF) datato 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata da erogarsi a totale carico del Servizio sanitario nazionale qualora non esista valida alternativa terapeutica, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996 n. 648; Visto il provvedimento CUF datato 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001; Verificato che sussistono evidenze scientifiche di primaria importanza sulla efficacia di trastuzumab (Herceptin) nel trattamento adiuvante di pazienti operate per carcinoma mammario operato HER-2 positivo, e che non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che possano rappresentare al momento valide alternative terapeutiche; Ritenuto opportuno consentire ai suindicati soggetti la prescrizione di detto medicinale a totale carico del Servizio sanitario nazionale, in attesa di una sua prossima commercializzazione sul territorio nazionale; Ritenuto necessario dettare le condizioni alle quali detto medicinale viene inserito nell'elenco di cui al citato provvedimento datato 20 luglio 2000, concernente l'istituzione dell'elenco stesso; Tenuto conto della decisione assunta dalla Commissione consultiva Tecnico-scientifica (CTS) nella riunione del 15-16 novembre 2005 - Verbale n. 19; Ritenuto pertanto di includere il medicinale trastuzumab nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale istituito ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per l'indicazione terapeutica: trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo; Vista la delibera del CdA dell'AIFA n. 29 del 1° dicembre 2005; Visto il decreto del Ministro della salute 28 settembre 2004, che ha costituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2004, di nomina del dott. Nello Martini in qualita' di Direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco, registrato in data 17 giugno 2004 al n. 1154 del registro Visti semplici dell'Ufficio centrale di bilancio presso il Ministero della salute; Determina: Art. 1. Il medicinale trastuzumab (Herceptin), e' inserito, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco citato in premessa. Art. 2. 1. Il medicinale di cui all'art. 1 e' erogabile a totale carico del Servizio sanitario nazionale, nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario - HER-2 positivo - che rispondono ai criteri di eleggibilita' indicati nell'allegato 1 che e' parte integrante della presente determinazione. Le schede raccolta dati di cui all'Allegato 1 devono essere debitamente compilate, secondo le indicazioni fornite sul sito www.aifa-onco.cineca.org, e inviate per via telematica all'AIFA. L'eventuale trasmissione per via cartacea delle schede in esame puo' essere effettuata al seguente indirizzo: Agenzia italiana del farmaco, Ufficio sperimentazione clinica, via della Sierra Nevada n. 60 - 00144 Roma. Art. 3. 1. Sulla base della scheda nominativa per ogni singolo paziente, compilata dai Centri oncologici individuati dalla Regione, il servizio di farmacia ospedaliera richiede alla Ditta produttrice le quantita' richieste sulla scheda di rilevazione, indicando la fornitura con il termine Herceptin L. 648/96; in tal modo la procedura di richiesta e le modalita' di utilizzo di Herceptin per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo, rimangono distinte e separate rispetto a Herceptin per la indicazione attualmente registrata e rimborsata. 2. L'inserimento di Herceptin nella legge n. 648/1996, per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo, decade automaticamente con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della determina dell'AIFA di autorizzazione di tale indicazione. La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 15 dicembre 2005 Il direttore generale: Martini Allegato 1 PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO Uso di trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo, ai sensi della legge n. 648 (Gazzetta Ufficiale n. 300 del 23 dicembre 1996) di conversione del decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996, riguardante «misure di contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996». 1. Introduzione. Trastuzumab (Herceptin) e' un anticorpo monoclonale diretto contro il dominio extracellulare di HER2, un recettore di membrana della famiglia dell'EGFR, la cui iperespressione nel carcinoma mammario e' associata ad una peggiore prognosi (1) ed a una relativa resistenza ad alcuni farmaci citotossici ed agenti ormonali (2,3). Trastuzumab e' attivo e ben tollerato come singolo agente in pazienti con carcinoma mammario metastatico con documentata iperespressione di HER-2 (4-6) e ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza e la qualita' di vita (QoL) di pazienti con carcinoma mammario metastatico quando somministrato in combinazione con la chemioterapia (7-9). Trastuzumab e' stato pertanto registrato in molti paesi in combinazione con paclitaxel o docetaxel come terapia di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER-2. I risultati ottenuti nella malattia metastatica hanno indotto ad iniziare studi clinici in terapia adiuvante per pazienti con carcinoma mammario operato ad alto rischio di recidiva iperesprimenti HER2. Al meeting dell'American Society of Clinical Oncology 2005 sono stati presentati i risultati di tre studi clinici sulla efficacia del trattamento adiuvante con Trastuzumab in pazienti operate per carcinoma mammario HER2 positivo (score immunoistochimico 3+ o test FISH positivo), pubblicati in extenso sul New England Journal of Medicine del 20 ottobre 2005 (10-13). Nel primo di questi studi, chiamato NSABP B-31, pazienti con carcinoma mammario operato con linfonodi ascellari positivi e iperespressione di HER2 sono state randomizzate a ricevere AC (adriamicina+ciclofosfamide) x 4 cicli paclitaxel x 4 cicli (Braccio 1) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab settimanale, iniziato in concomitanza con la prima somministrazione di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio 2). Nel secondo studio, NCCTG N9831, le pazienti sono state randomizzate a ricevere AC x 4 cicli paclitaxel settimanale x 12 (Braccio A) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab settimanale, iniziato dopo il completamento della chemioterapia e continuato per 52 settimane (Braccio B), o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab settimanale, iniziato, come nello studio NSABP B-31, con la prima somministrazione di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio C). Il Braccio 1 del NSABP B-31 e il Braccio A del N9831 sono molto simili, cosi' come il Braccio 2 e il Braccio C degli stessi studi. Cio' ha consentito un'analisi combinata dei due studi per valutare l'effetto dell'aggiunta di 52 settimane di trastuzumab alla chemioterapia, iniziando l'anticorpo monoclonale insieme al paclitaxel (10). Il follow-up mediano e' stato di 2 anni e sono stati complessivamente analizzati i dati su 3351 pazienti. L'aggiunta di trastuzumab ha determinato una riduzione proporzionale del rischio di recidiva del 52% (HR=0.48, p < 0.0001) ed una riduzione del rischio di morte del 33% (HR=0.67, p=0.015). Tali risultati sono indipendenti dai principali fattori prognostici. In un terzo trial, lo studio HERA, sono state arruolate 5090 pazienti con carcinoma mammario operato HER2 positivo, e linfonodi ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi ma ad alto rischio di ricaduta, dopo il completamento del trattamento primario (chirurgia + - chemioterapia + - radioterapia). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere trastuzumab ogni 3 settimane per 1 o 2 anni oppure nessun ulteriore trattamento (11). Come nei due studi precedenti, il trastuzumab per 1 anno ha determinato una riduzione significativa del rischio di recidive del 46% (HR=0.54, p < 0.0001), senza differenze significative in rapporto a recettori ormonali e linfonodi ascellari. Non sono ancora disponibili i dati delle pazienti trattate per 2 anni. Mentre i risultati di tutti questi studi non lasciano dubbi sulla rilevante riduzione del rischio di recidiva conseguente all'uso di trastuzumab come terapia adiuvante, rimangono incertezze circa la sicurezza e l'efficacia a lungo termine, a causa della precocita' delle analisi presentate, con una osservazione mediana di 2 anni nell'analisi congiunta degli studi americani e di 1 anno nello studio HERA. Tutti e tre gli studi suggeriscono un incremento della tossicita' cardiaca nelle pazienti trattate con trastuzumab; tale tossicita' viene riportata come severa nello 0.5% delle pazienti nello studio HERA (regime di somministrazione sequenziale) e tra il 2.9% e il 4.1% delle pazienti nella analisi congiunta dei trials nord-americani (regime di somministrazione parzialmente concomitante). Sebbene tale rischio di tossicita' cardiaca sia notevolmente piu' basso del rischio di recidiva, e' di particolare interesse conoscerne in maniera piu' approfondita la sua entita' nel setting piu' generale della pratica clinica. 2. Basi razionali. I presupposti alla base del protocollo di trattamento sono schematicamente i seguenti: la iperespressione di HER-2 nel carcinoma mammario e' associata ad una peggiore prognosi; sussistono evidenze scientifiche di primaria importanza, sebbene condizionate da criticita' metodologiche non irrilevanti, sulla efficacia di trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario HER-2 positivo; in particolare, i risultati dello studio HERA, in cui trastuzumab e' somministrato dopo la fine della chemioterapia adiuvante, sembrano dimostrare efficacia del farmaco e bassa incidenza di tossicita' cardiologica, che risulta invece piu' alta negli studi americani in cui vi e' una parziale sovrapposizione temporale di trastuzumab e chemioterapia; non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che possano rappresentare al momento valide alternative terapeutiche; una formale approvazione del farmaco attraverso la procedura centralizzata EMEA e' prevedibile per la meta' del 2006. 3. Criteri di inclusione. Sesso femminile. Eta' > = 18 anni. Performance status < = 1 (secondo classificazione ECOG). Diagnosi istologica di carcinoma mammario infiltrante. Intervento chirurgico radicale, demolitivo o conservativo. Linfoadenectomia ascellare o linfonodo sentinella. Presenza di metastasi linfonodali (pN+) o assenza di metastasi linfonodali (pN-) in pazienti il cui tumore primitivo risulti maggiore di 1 cm all'esame istologico (pT1c). Positivita' per HER-2 in immunoistochimica (3+ al Hercept test o > 10% cellule positive con CB11) o con test di amplificazione genica (FISH+ o CISH+) nella componente invasiva del tumore primitivo. Le pazienti devono aver ricevuto chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) per almeno 4 cicli secondo uno degli schemi considerati standard nella comune pratica clinica. La dose cumulativa somministrata di adriamicina deve essere < = 360 mg/m2 e di epirubicina deve essere < = 720 mg/m2. Alla data di prescrizione del trastuzumab devono essere trascorse non oltre 7 settimane dal primo giorno dell'ultimo ciclo di chemioterapia (se il trattamento che immediatamente precede trastuzumab e' la chemioterapia, adiuvante o neoadiuvante) oppure non oltre 6 settimane dalla fine della radioterapia (se il trattamento che immediatamente precede trastuzumab e' la radioterapia) oppure non oltre 6 settimane dall'intervento chirurgico (se il trattamento che immediatamente precede trastuzumab e' la chirurgia). La terapia adiuvante ormonale, con tamoxifen o con inibitori delle aromatasi, va iniziata dopo la chemioterapia, in pazienti il cui tumore esprime i recettori per estrogeni o progesterone, e puo' essere contemporanea alla somministrazione di trastuzumab. Normale funzionalita' epatica, renale e midollare valutate dopo il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione di trastuzumab. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) > = 55% misurata con ecocardiografia o MUGA scan dopo il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione di trastuzumab. Uso di misure contraccettive non ormonali per donne fertili. 4. Criteri di esclusione. Presenza di metastasi a distanza o di metastasi ai linfonodi sopraclaveari. Tumore della mammella localmente avanzato o infiammatorio. Precedente irradiazione mediastinica con eccezione della irradiazione dei linfonodi mammari interni durante il trattamento per il carcinoma mammario per cui viene prescritto trastuzumab. Problemi cardiaci rilevanti, inclusi i seguenti, ma non limitatamente ad essi: Storia di scompenso cardiaco; Aritmie instabili; Angina pectoris che richiede trattamento; Valvulopatia clinicamente significativa; Precedente infarto miocardico; Ipertensione non controllata farmacologicamente. Altre patologie gravi che possano interferire con il trattamento pianificato incluso eventuali patologie polmonari severe. Alterazioni di uno o piu' dei seguenti parametri di laboratorio: Bilirubina > 2 volte il limite superiore del range di normalita' (upper limit of normality - ULN); AST o ALT 2.5 x ULN; Creatininemia > 2 x ULN; Fosfatasi alcalina > 2.5 x ULN; Leucociti < 2.500/mmc; Neutrofili < 1.000/mmc; Piastrine < 100.000/mmc. Gravidanza o allattamento. Incapacita' o non volonta' di garantire, laddove necessarie, l'uso di misure contraccettive non ormonali. 5. Modalita' e schema di somministrazione. Il trattamento con trastuzumab va somministrato nell'ambito di una unita' operativa Oncologia medica del Servizio sanitario nazionale. Trastuzumab va somministrato ogni 3 settimane con il seguente schema terapeutico: prima dose di carico di 8 mg/kg; dosi successive di 6 mg/kg ogni tre settimane per 1 anno (fino a un massimo di 18 somministrazioni complessive). Trastuzumab va sempre somministrato in infusione endovenosa di 90 minuti. Dopo la prima somministrazione e' necessario tenere le pazienti sotto osservazione per 6 ore. Ad ogni somministrazione deve essere misurato il peso corporeo per modificare eventualmente la dose totale di farmaco da somministrare. Nel caso vi sia un ritardo di una somministrazione per piu' di 7 giorni e' opportuno ricominciare il trattamento con la dose di carico di 8 mg/kg. Nel caso di tossicita' non ematologica di grado 3-4, trastuzumab va temporaneamente sospeso fino a risoluzione o raggiungimento di un grado \leq 2; se il recupero richiede piu' di 5 settimane o se l'effetto tossico si ripresenta alla ripresa di Trastuzumab il farmaco va definitivamente sospeso. Il trattamento va sospeso definitivamente nei seguenti casi: scompenso cardiaco congestizio; diminuzione della FEVS a un valore di 45% o meno; diminuzione della FEVS al di sotto del 50% con una riduzione assoluta rispetto al basale di almeno 10% (anche in assenza di sintomatologia). 6. Procedure richieste prima della prescrizione di trastuzumab. Prima della prescrizione di trastuzumab adiuvante sono richieste le seguenti procedure: Anamnesi ed esame obiettivo; Stadiazione (Rx torace entro i 3 mesi precedenti, mammografia entro i 12 mesi precedenti, ecografia epatica e scintigrafia ossea a giudizio del clinico); Visita cardiologica, ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (con valutazione della FEVS); Test ematochimici; Consenso informato; Compilazione della scheda di arruolamento basale. 7. Procedure richieste ogni 3 mesi durante il trattamento con trastuzumab. Anamnesi ed esame obiettivo; Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo); ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con valutazione della FEVS; Test ematochimici; Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a giudizio dell'oncologo); Compilazione della scheda di trattamento, tossicita' e follow-up; 8. Prodedure richieste dopo il trattamento con trastuzumab. Tali procedure vanno applicate ogni 6 mesi fino al 3° anno (ovvero al mese 18, 24, 30 e 36 dall'inizio di trastuzumab) e ogni 12 mesi per il 4° e 5° anno (ovvero ai mesi 48 e 60): Anamnesi ed esame obiettivo; Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo); ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con valutazione della FEVS; Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a giudizio dell'oncologo); Compilazione della scheda di follow-up. 9. Raccolta dati. Poiche' il medicinale in oggetto non e' stato valutato dall'AIFA sotto il profilo della qualita', sicurezza ed efficacia ai fini della immissione in commercio per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario, si ritiene opportuno procedere ad una verifica periodica mediante le schede di raccolta dati previste ai punti 6, 7 e 8. 10. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale. Fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del farmaco. 11. Costo indicativo del trattamento. Circa 1000 pazienti coinvolte nel periodo gennaio-agosto 2006. Il prezzo di cessione alle strutture pubbliche e' quello concordato in fase negoziale con l'Agenzia italiana del farmaco. 12. Bibliografia. 1. Ross, J. S. and Fletcher, J. A. The HER-2/Neu Oncogene in Breast Cancer: Prognostic Factor, Predictive Factor, and Target for Therapy. Stem Cells 1998;16 (6):413-28. 2. 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