Gazzetta n. 272 del 19 novembre 2004 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINAZIONE 18 novembre 2004 Modifiche alla determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)». IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze n. 245 del 20 settembre 2004, recante norme sull'organizzazione e il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell'art. 48 sopra citato; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145; Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA (Revisione delle note CUF)», pubblicata nel Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 259 del 4 novembre 2004; Ritenuto di dover modificare il testo di alcune note per renderne piu' chiara l'interpretazione; Ritenuto di dover rettificare l'art. 5 di cui alla predetta determinazione; Visto la deliberazione assunta, nella seduta del 16-17 novembre 2004, a seguito di riesame delle note AIFA 2004 da parte della Commissione consultiva tecnico scientifica; Determina: Art. 1. Alla determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA (Revisione delle note CUF)», pubblicata nel Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 259 del 4 novembre 2004, sono apportate le seguenti modifiche: 1. all'art. 5 il principio attivo erroneamente indicato come «CEFOTAXIMA» e' rettificato in «CEFOXITINA»; 2. l'allegato 1, parte integrante della presente determinazione, sostituisce il testo delle note 1, 13, 28, e 78 di cui all'allegato 3 «Note AIFA 2004» fatti salvi i rispettivi elenchi di medicinali afferenti.   Art. 2. La presente determinazione e' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 18 novembre 2004 Il direttore generale: Martini   ALLEGATO 1 Nota 1 -------------------------------------------------------------------- La prescrizione a carico del SSN e' limitata ai pazienti: Per la prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore - in trattamento cronico con FANS non selettivi (non con COXIB); - in terapia antiaggregante con ASA a Gastroproiettori: basse dosi - misoprostolo - esomeprazolo purche' sussista una delle seguenti condi- - lansoprazolo zioni di rischio: - omeprazolo - storia di pregresse emorragie dige- - pantoprazolo stive o di ulcera peptica non guari- - rabeprazolo ta con terapia eradicante; - concomitante terapia con auticoagu- lanti o cortisonici; - oltre 75 anni di eta'. Gli inibitori di pompa, falle salve le indica- zioni della nota 48, ed il misoprostolo non sono rimborsati quando prescritti in associa- zione con i COXIB. -------------------------------------------------------------------- Motivazioni e criteri applicativi E' noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e' stimato fra l'1 e il 2% per anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate; il rischio e' particolarmente elevato se i FANS sono associati ad anticoagulanti (1). Data la rilevanza clinica della tossicita' gastroduodenale indotta dai FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato l'efficacia di una "gastroprotezione" utilizzando gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (inibitori di pompa e H2 - antagonisti). Misoprostolo L'efficacia del misoprostolo nel ridurre l'incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazione e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS e' stata dimostrata in uno studio (MUCOSA trial) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) che ha documentato una riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo (2). Una metanalisi di 24 studi che ha valutato l'efficacia del misoprostolo non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla riduzione dell'incidenza di ulcere gastriche o duodenali diagnosticate endoscopicamente ha confermato detta efficacia (NNT = 8) per prevenire un'ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire un'ulcera duodenale. Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 ?g ha pero' una tollerabilita' scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nel trial MUCOSA (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali erano piu' numerosi fra quelli trattati con misoprostolo piu' FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS piu' placebo (20,1% p<0,001). Inibitori della pompa protonica Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono significativamente l'incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all'endoscopia rispetto al placebo (3-6). Due di essi meritano particolare attenzione. Nel primo l'omeprazolo e' stato confrontato con ranitidina (7) e, nel secondo, con misoprostolo (8) in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli studi (ASTRONAUT e OMNIUM trials) venivano studiati soggetti che a seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o almeno 10 erosioni gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS gia' presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con l'omeprazolo si e' dimostrata piu' efficace del farmaco di confronto (rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive. Detti risultati vanno pero' valutati con prudenza in quanto entrambi gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore efficacia e' basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come "end-point" terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi che sono il parametro clinico piu' rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non e' cioe' la stessa cosa prevenire un'ulcera visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una complicanza grave (emorragia, perforazione, ostruzione); 2) le dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400 ?g/d per il misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate; infine, 3) e' mancata soprattutto una attenta considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una infezione da H. pylori. Lo stato di portatore o meno di una tale infezione puo', infatti, avere grande rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia l'infezione da H. pylori sia l'impiego di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di causare un'ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell'aggravare il rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono presenti nello stesso paziente (9). La superiore efficacia dell'inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe cioe' essere in parte solo apparente e dovuta a una diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione studiata (10-12). L'importanza dell'infezione da H. pylori nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall'ASA a basso dosaggio e' dimostrato da uno studio recente che ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia di sanguinamento gastrico, l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori risulti equivalente all'omeprazolo nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi (probabilita' di recidiva del sanguinamento a sei mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo). Mentre nei pazienti che assumono naprossene al posto dell'ASA a basse dosi l'inibitore di pompa risulta piu' efficace della semplice eradicazione (probabilita' di recidiva del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l'eradicazione e 4,4% con omeprazolo) (13). Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi l'eradicazione dell'infezione probabilmente si pone percio' come la strategia profilattica piu' conveniente della somministrazione di un inibitore di pompa. Non e' chiaro se l'eradicazione vada comunque eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS tradizionali. Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante e' assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per una durata media di 28 mesi) (14). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica generalizzata non e' giustificata. I trial considerati nella metanalisi escludevano pero' i pazienti ad alto rischio emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l'aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio emorragico trattati "long-term" con ASA potrebbe essere giustificata specie in presenza dei fattori di rischio piu' rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti con infezione da Helicobacter pylori risulta indicata l'eradicazione (13). Non e' invece appropriato l'uso di preparazioni "gastroprotette" o tamponate di ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello dell'ASA standard (15). Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS perche' in dosi standard non riducono significativamente l'incidenza delle ulcere gastriche (3), che sono le piu' frequenti fra quelle da FANS (16) anche se hanno efficacia pressoche' uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2 - inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS (17). I dati clinici citati non possono essere applicati ai COXIB. Va segnalato come in uno stadio in pazienti con storia di sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei mesi con omeprazolo piu' diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento gastrico (18). Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura scientifica internazionale che documentino un'efficacia nella gastroprotezione con misoprostolo e/o inibitori della pompa protonica nei confronti del danno gastrointestinale da COXIB. Bibliografia 1. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037-46. 2. Silverstein, et al. Misorpostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving Nonsteroidal Anti-inflammatory gruds. A. randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-9. 3. Koch M, et al. Prevention of Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomised controlled clinical trial. Arch Intern Med 1996; 156: 2321-32. 4. Daneshmend TK, et al. Abolition by Omeprazole of Aspirin-induced gastric mucosal injury in man. Gut 1990; 31: 514-7. 5. Cullen D, et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with Omeprazolo for Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug users. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 135-140. 6. Ekstrom P, et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with Omeprazolo in patients receiving Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug continuous therapy. A nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 753-8. 7. Yeomans ND, et al. A comparison of Omeprazole with Ranitidine for ulcers associated with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. N Engl J Med 1998; 338:719-26. 8. Hawkey CJ, et al. Omeprazole compared with Misoprostol for ulcers associated either Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. N Engl J Med 1998; 338: 727-34. 9. Jia-Qing, et al. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease : a meta-analysis. Lancet 2002; 359:14-22. 10. Graham DY. Critical effect of Helicobacter pylori infection on the effectiveness of omeprazole for prevention of gastric or duodenal ulcers among chronic NSAID users. Helicobacter 2002; 7: 1-8. 11. Graham DY, et al. Ulcer prevention in long-term users of Nonsteroidal Antinflammatory Drugs. Arch Intern Med 2002; 162: 169- 175. 12. Graham DY. NSAIDs, Helicobacter pylori and Pandora Box. N Engl. J. Med. 2002; 347: 2162-2164. 13. Chan FKL, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleending in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: 967-973. 14. Derry S, et al. Risk of gastrointestinal hemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1183-7. 15. Kelly YP, et al. Risk of aspirin - associated major upper gastrointestinal bleending with enteric-coated or buffered products. Lancet 1996; 384: 1413-6. 16. Feldman M. Peptic ulcer disease. In: Dale DC, Federman DD eds. Scientific American Medicine, Section 4, Gastroenterology II, 2000: 2-3. 17. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal toxicity of Non-steroidal Anti-inflammatoru Drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888-99. 18. Chan FKL, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl j Med 2002; 347: 2104-2110. 19. NOTA 13 -------------------------------------------------------------------- La prescrizione a carico del SSN e' limitata ai pazienti affetti da: - dislipidemie familiari: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina, pravasta- tina, rosuvastatina, simvastatina; omega-3-tricliceridi - ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni ? 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell'Istituto Ipolipemizzanti: Superiore di Sanita'] (preven- zione primaria); - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante perife- rica o pregresso infarto o dia- Fibrati: bete (prevenzione secondaria); - bezafibrato - fenofibrato atorvastatina, fluvastatina, pravasta- - gemfibrozil tina, rosuvastatina, simvastatina; Statine: - atorvastatina - in soggetti con pregresso infarto del - fluvastatina miocardio (prevenzione secondaria); - pravastatina - rosuvastatina omega-3-etil-esteri - simvastatina Limitatamente all'utilizzazione degli alti do- saggi di atorvastatina (40 mg) e di rosuvasta- Altri ipolipemiz- tina (40 mg), la prescrizione e la rimborsabi- zanti ed ipotri- lita' sono consentite, solo su diagnosi e pia- gliceridemizzanti: no terapeutico di strutture specialistiche - omega-3-etil- delle Aziende Sanitarie, allo scopo di una esteri piu' adeguata valutazione della tollerabilita' e del profilo di beneficio-rischio. L'uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. Lo stesso, comunque, va inserito in un contesto piu' ge- nerale di controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attivita' fisica, etc.). La strategia terapeutica (incluso l'impiego delle statine) va definita in base alla valu- tazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facen- do riferimento alle Carte di Rischio Cardio- vascolare elaborate dall'Istituto Superiore di Sanita' all'interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Le Carte del Rischio del- l'ISS saranno sottoposte a continua verifica ed aggiornamento e sono collegate con un pro- getto di ricerca denominato RiACE (Rischio As- soluto Cardiovascolare-Epidemiologia) promosso dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in collaborazione con il Ministero della Salute e le Regioni per verificare nella pratica assi- stenziale della Medicina Generale la trasferi- bilita', l'applicabilita', i carichi assisten- ziali e gli esiti della prevenzione cardio- vascolare primaria e secondaria. -------------------------------------------------------------------- Motivazioni e criteri applicativi Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronaria. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull'individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Piu' recentemente e' stata proposta una classificazione basata sull'eziologia molecolare e sulla patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia, disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia, carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di ApoB100). La rarita' di alcune di queste forme, la complessita' della classificazione e dell'inquadramento genetico e l'elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati e di indirizzare i pazienti ai quali viene formulata un'ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare tutti i farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni ? 20% in base alle carte di rischio del Progetto Cuore dell'Istituto Superiore di Sanita]. Nelle malattie cardiovascolari non e' individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l'organismo ad ammalarsi. I piu' importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, ipertensione arteriosa, eta' e sesso e, inoltre, la scarsa attivita' fisica, l'obesita' e la familiarita' alla malattia. L'entita' del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli. Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla combinazione dei 6 principali fattori (eta', sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un rischio uguale o maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio puo' essere stimato utilizzando la carta del rischio cardiovascolare elaborata dall'Istituto Superiore di Sanita' (Progetto Cuore, www.cuore.iss.it). Stara' al giudizio del medico modulare verso il basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali e' gia' in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di altri fattori di rischio (obesita', ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potra' decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per ognuno di essi. Solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) e' stato dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia eassociata alla riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Per le restanti molecole si dispone solo dell'end-point surrogato della riduzione del colesterolo. Bibliografia di riferimento 1. National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. NIH Publication No. 02-5215 September 2002; VII-1. 2. National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. NIH Publication No. 02-5215 September 2002; II-50. 3. Haffner SM, Lehto 5, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34. 4. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D, Piegas L, Calvin J, Keltai M, Budaj A, for the OASIS Registry Investigators. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation 2000; 102: 1014-9. 5. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 6. Progetto Cuore. Italian Heart Journal 2004, in press. 7. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, Braunwald E, Cobbe S, Hawkins CM, Keech A, Packard C, Simes J, Byington R, Furberg CD, for the Prospective Pravastatin Pooling Project Investigators Group. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors: the Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 2000; 102: 1893-900. 8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 9. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro, DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, Kruyer W, Gotto AM Jr, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-22. 10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, McKillop JH, Packard CJ, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333: 1301-7. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high risk individuals: a randomised placebo-controlled trial." Lancet 2002; 360: 7-22. 12. Sever PS, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158. 13. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J, for the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 14. GISSI-Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico). Dietary supplementation with n-3polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-455. NOTA 28 -------------------------------------------------------------------- La prescrizione per la terapia antitumorale e dell'AIDS a carico del SSA e' limitata alle - medrossi seguenti condizioni: progesterone - megestrolo - neoplasia della mammella e carcinoma dell'endometrio; - sindrome anoressia/cachessia da neopla- sie maligne e da AIDS in fase avanzata. ------------------------------------------------------------------- Motivazioni e criteri applicativi I progestinici megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato sono utilizzati come seconda e terza linea di terapia nel cancro mammario. Trovano, altresi', impiego per il trattamento dei carcinomi endometriali e renali (limitatamente al medrossiprogesterone acetato per via orale) e sono scarsamente impiegati nel cancro prostatico. Le indicazioni cancro dell'endometrio e mammario sono sufficientemente definite per i due steroidi e non sono soggette a nota. Il loro impiego nel carcinoma renale ed ancor piu' in quello prostatico e' da valutare caso per caso e, relativamente al carcinoma renale, e' limitato al medrossiprogesterone acetato per via orale. Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato per via orale trovano anche impiego, supportato in letteratura (1-5), nella cosiddetta sindrome anoressia/cachessia. Questa e' caratterizzata da progressiva perdita di peso (>10% del peso ideale), anoressia, nausea cronica, malassorbimento, astenia, cambiamento dell'immagine corporea, impoverimento del Performance Status. Tale sindrome si rileva in pazienti affetti da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS, fino all'80% in pazienti oncologici terminali, e rappresenta un importante fattore prognostico negativo. Gli obiettivi maggiori dei trattamenti con progestinici riguardano, nell'anoressia/cachessia da cancro e da AIDS, il recupero ponderale, l'aumento dell'appetito e dell'introito calorico. Obiettivi secondari sono costituiti dal controllo della nausea cronica e del dolore e dal miglioramento del Performance Status e della qualita' della vita. Le evidenze che megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato sono in grado di conseguire tali obiettivi terapeutici sono mostrate da studi clinici controllati in doppio cieco e con dimensione del campione adeguata (1-3). Vi e' anche dimostrazione che l'impatto di questi trattamenti sul peso corporeo e' dovuto a un aumento reale della massa magra e grassa (4), e soprattutto grassa (5), piuttosto che a ritenzione idrica (4, 5). Gli studi hanno infine evidenziato che il miglior effetto terapeutico si ottiene con dosaggi di medrossiprogesterone acetato di 500-1.000 mg/die e di megestrolo acetato di 160-320 mg/die per via orale. Gli effetti in pazienti con carcinomi gastrointestinali non sembrano molto favorevoli (6). Effetti antianoressici e di incremento sul peso corporeo sono stati rilevati anche nella fibrosi cistica (7). Bibliografia 1. Simons JP, et al. The effect of medroxiprogesterone acetate on appetite, weigh loss and quality of life in advanced stage non-hormone-sensitive cancer. A placebo controlled multicenter study. J Clin Oncol 1996;14: 1077-84. 2. Tehekmeydan NS, et al. Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;5:1268-74. 3. Von Roenn JH, et al. Megstrol acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Int Med 1994;6:693-9. 4. Loprinzi CL, et al. Body-composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate. J Clin Oncol 1993;11:152-4. 5. Nemechek PM, et al. Treatment guidelines for HIV-associated wasting. Proc Mayo Clin 2000;75:386-94. 6. McMillan DC, et al. A prospective randomised study of megestrol acetate and ibuprofen in gastrointestinal cancer patients with weight loss. Br J Cancer 1999;79:495-500. 7. Nasr SZ, et al. Treatmnent of anorexia and weight loss megestrol acetate in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmol 1999;28:380-2. NOTA 78 -------------------------------------------------------------------- Colliri anti- glaucoma La prescrizione a carico del SSA, su diagnosi - apraclonidina e piano terapeutico di strutture specialisti- - brimonidina che delle Aziende Sanitarie, e' limitata alle - brinzolamide seguenti condizioni: - dorzolamide - latanoprost in monoterapia: - travoprost - bimatoprost - nel trattamento del glaucoma in pazienti per i quali i ?-bloccanti sono inefficaci o controindicati; in associazione: - nei pazienti per cui la monoterapia risulti terapeuticamente insufficiente. - dorzolamide + timololo Il trattamento a base di ?-bloccanti va consi- - latanoprost + derato di prima scelta, seguito, ove necessa- timololo rio, dalla monoterapia con uno dei principi attivi elencati o dalla terapia associata. -------------------------------------------------------------------- Motivazioni e criteri applicativi La moderna strategia della terapia del glaucoma cronico semplice ad angolo aperto, come suggerita dall'European Glaucoma Society (EGS), prevede l'impiego di un farmaco in monoterapia per il raggiungimento della target pressure individuata per ciascun paziente. Se il primo farmaco usato non e' efficace nel ridurre la pressione intraoculare o se non e' tollerato, si sostituisce con un altro farmaco. Se invece il primo farmaco e' ben tollerato ed efficace, ma non sufficiente a raggiungere la target pressure, le linee guida prevedono l'aggiunta di un altro farmaco a quello in uso. Questi concerti sono ribaditi anche nelle linee-guida dell'American Academy of Ophthalmology (AAO). Inoltre, nel proseguimento con la terapia, in caso di progressione dei danni al nervo ottico ed al campo visivo la target pressure dovrebbe essere rivalutata; ulteriori aggiustamenti della target pressure potrebbero essere presi in considerazione se il paziente e' rimasto stabile per almeno cinque anni o in presenza di effetti collaterali.