Gazzetta n. 157 del 7 luglio 2004 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 23 giugno 2004 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina, per uso sistemico e per uso topico. IL DIRIGENTE GENERALE dei farmaci e dei dispositivi medici Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 28 marzo 2003, n. 129, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il riordinamento del Ministero della sanita'; Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Vista la procedura di arbitrato, EMEA/H/A/31/489, prevista dall'art. 31 della direttiva europea 2001/83 come modificata; Considerato il parere del CPMP (Comitato europeo specialita' medicinali dell'EMEA, Agenzia europea valutazione medicinali) n. 3086/03 reso nella riunione del 24 luglio 2003, che raccomanda il mantenimento dell'autorizzazione alla immissione in commercio delle specialita' medicinali contenenti nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina, per uso sistemico e per uso topico, secondo le modifiche apportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, parte integrante del suddetto parere; Vista la decisione della Commissione europea pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Comunita' europea in data 26 aprile 2004; Ritenuto, a tutela della salute pubblica, di dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' medicinali contenenti nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali a base di nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina, per uso sistemico e per uso topico, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, di modificare il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglio illustrativo secondo quanto indicato negli allegati I e II che costituiscono parte integrante del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte integrante del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto ed entro e non oltre trenta giorni dalla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale, per il foglio illustrativo. 3. Entro e non oltre trenta giorni dalla data di pubblicazione del presente decreto le confezioni presenti in commercio dovranno essere distribuite con le informazioni aggiornate. 4. Successivamente alla pubblicazione del presente decreto le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali a base di nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina, per uso sistemico e topico, dovranno far pervenire attestazione comprovante il versamento secondo le tariffe previste dalle disposizioni vigenti per le variazioni di tipo II. 5. Le disposizioni di cui sopra si applicano anche a tutte le specialita' medicinali a base di nimesulide/nimesulide beta-ciclodestrina, per uso sistemico e per uso topico, autorizzate successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 23 giugno 2004 Il dirigente generale: Martini   Allegato I Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Ia Nimesulide 100 mg compresse, 100 mg granulato per sospensione orale, Mite 50 mg granulato per sospensione orale,200 mg supposte Ib Nimesulide betaciclodestrina 400 mg compresse, 400 mg granulato per sospensione orale Ic Nimesulide3% gel Allegato Ia RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Nimesulide 100 mg compresse, 100 mg granulato per sospensione orale, Mite 50 mg granulato per sospensione orale,200 mg supposte 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE <nimesulide> 100 mg compresse <nimesulide> Mite 50 mg granulato per sospensione orale <nimesulide> 100 mg granulato per sospensione orale <nimesulide> 200 mg supposte 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 100 mg di nimesulide. Ogni bustina di granulato per sospensione orale contiene 50 o 100 mg di nimesulide. Ogni supposta contiene 200 mg di nimesulide Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Compresse, granulato per sospensione orale e supposte. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore acuto. Trattamento sintomatico dell'osteoartrite dolorosa. Dismenorrea primaria. 4.2 Posologia e modo di somministrazione <nimesulide> deve essere usato per il minor tempo possibile in base alle esigenze cliniche. Adulti: Compresse o granulato per sospensione orale: 100 mg due volte al giorno dopo i pasti. Supposte: 200 mg due volte al giorno. Anziani: nei pazienti anziani non occorre ridurre la dose giornaliera (vedere 5.2). Bambini (<12 anni): <nimesulide> e' controindicato in questi pazienti (vedere anche 4.3). Adolescenti (da 12 a 18 anni): sulla base del profilo cinetico negli adulti e delle caratteristiche farmacodinamiche di nimesulide, non e' necessario modificare la dose in questi pazienti. Insufficienza renale: sulla base della farmacocinetica, non e' necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), <nimesulide> e' invece controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30ml/min) (vedere 4.3 e 5.2). Insufficienza epatica: l'uso di <nimesulide> e' controindicato in pazienti con insufficienza epatica (vedere 4.3 e 5.2). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli eccipienti del prodotto. Precedenti reazioni di ipersensibilita' (per esempio, broncospasmo, rinite, orticaria) in risposta all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei. Precedenti reazioni epatotossiche alla nimesulide. Ulcera gastrica o duodenale attiva, precedenti ulcere o emorragie gastrointestinali ricorrenti, emorragie cerebrovascolari, altre emorragie o patologie emorragiche in corso. Disturbi gravi della coagulazione. Scompenso cardiaco grave. Insufficienza renale grave. Insufficienza epatica. Bambini al di sotto dei 12 anni. Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere 4.6 e 5.3). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Il rischio di effetti indesiderati puo' essere ridotto usando <nimesulide> per il minor tempo possibile. Sospendere il trattamento se non si osservano benefici. In rari casi e' stata riportata un'associazione tra <nimesulide> e reazioni epatiche gravi, inclusi alcuni rarissimi casi di decesso (vedere anche 4.8). I pazienti che accusano sintomi compatibili con lesioni epatiche durante il trattamento con <nimesulide> (per esempio, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, spossatezza, urine scure) o i pazienti che presentano nel corso del trattamento test anormali di funzionalita' epatica devono sospendere il trattamento. Questi pazienti non dovrebbero piu' utilizzare nimesulide. Lesioni epatiche, reversibili nella maggior parte dei casi, sono state riportate dopo esposizione breve al farmaco. Durante il trattamento con <nimesulide> deve essere evitata la concomitante somministrazione di farmaci di cui e' nota l'epatotossicita' e l'abuso di alcolici in quanto possono aumentare il rischio di reazioni epatiche. Durante la terapia con <nimesulide>, occorre avvertire i pazienti di non assumere altri analgesici. Non e' consigliato l'uso concomitante di diversi FANS. In qualsiasi momento durante il trattamento si possono manifestare emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali con o senza sintomi di preavviso o precedenti eventi gastrointestinali. Se si manifestano emorragie o ulcere gastrointestinali, sospendere il trattamento con nimesulide. Usare nimesulide con cautela nei pazienti con patologie gastrointestinali, inclusi precedenti ulcera peptica, emorragie gastrointestinali, colite ulcerosa o morbo di Crohn. Nei pazienti con insufficienza renale o cardiaca, occorre cautela perche' l'uso di <nimesulide> puo' danneggiare la funzionalita' renale. In tal caso, sospendere il trattamento (vedere anche 4.5). I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli eventi avversi dei FANS, incluse emorragie e perforazioni gastrointestinali, insufficienza renale, cardiaca o epatica. E' quindi consigliabile un costante monitoraggio clinico. Poiche' nimesulide puo' interferire con la funzionalita' piastrinica, va usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedere anche 4.3). <nimesulide> non rappresenta tuttavia un sostituto dell'acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare. I FANS possono mascherare la febbre dovuta a un'infezione batterica sottostante. L'uso di <nimesulide> puo' ridurre la fertilita' e non e' consigliato in donne che cercano una gravidanza. Nelle donne che hanno difficolta' a concepire o che vengono sottoposte ad accertamenti per infertilita', si deve considerare la sospensione del trattamento con <nimesulide> (vedere 4.6). <nimesulide> 100 mg compresse contiene lattosio e non e' quindi adatto in soggetti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio. <nimesulide> granulato per sospensione orale contiene saccarosio e non e' quindi adatto in soggetti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio/galattosio, carenza di saccarosio-isomaltasi. Tenere fuori dalla portata dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacodinamiche I pazienti che ricevono warfarina, agenti anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico presentano un maggior rischio di complicanze emorragiche se trattati con <nimesulide>. L'associazione e' pertanto sconsigliata (vedere anche 4.4) ed e' controindicata in pazienti con patologie gravi della coagulazione (vedere anche 4.3). Se non si puo' evitare l'associazione, monitorare costantemente l'attivita' anticoagulante. Interazioni farmacodinamiche/farmacocinetiche con i diuretici Nei soggetti sani, nimesulide riduce transitoriamente l'effetto di furosemide sull'escrezione di sodio e, in misura minore, sull'escrezione di potassio e riduce la risposta diuretica. La somministrazione concomitante di furosemide e nimesulide comporta una riduzione (di circa il 20%) dell'AUC e dell'escrezione totale di furosemide, senza comprometterne la clearance renale. L'uso concomitante di furosemide e di <nimesulide> richiede cautela in pazienti con patologie renali o cardiache, come descritto al paragrafo 4.4. Interazioni farmacocinetiche con altri farmaci E' stato riportato che i farmaci anti-infiammatori non steroidei riducono la clearance del litio e questo comporta livelli plasmatici elevati e tossicita' da litio. Se si prescrive <nimesulide> a un paziente in terapia con litio, occorre monitorare costantemente i livelli di litio. Sono anche state studiate in vivo potenziali interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarina, digossina, cimetidina e un preparato antiacido (una combinazione di idrossido di alluminio e magnesio). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Nimesulide inibisce il CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che vengono metabolizzate da questo enzima possono aumentare se si somministrano in concomitanza con <nimesulide>. Occorre cautela se nimesulide viene assunta meno di 24 ore prima o dopo il trattamento con metotressato perche' i livelli sierici di metotressato possono aumentare causando una maggiore tossicita' del farmaco. Dato il loro effetto sulle prostaglandine renali, gli inibitori delle sintetasi delle prostaglandine come nimesulide possono aumentare la nefrotossicita' delle ciclosporine. Effetti di altri farmaci su nimesulide Studi in vitro hanno dimostrato che tolbutamide, acido salicilico e acido valproico spostano la nimesulide dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Nonostante un possibile effetto sui livelli plasmatici di nimesulide, queste interazioni non sono risultate clinicamente significative. 4.6 Gravidanza ed allattamento L'uso di <nimesulide> e' controindicato nell'ultimo trimestre di gravidanza (vedere 4.3). Come per gli altri FANS, l'uso di <nimesulide> non e' consigliato nelle donne che cercano una gravidanza (vedere 4.4). Come per gli altri FANS, di cui e' nota l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, nimesulide puo' provocare chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, oliguria, oligoamniosi, maggior rischio di emorragie, inerzia uterina ed edema periferico. Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale in neonati di donne che avevano assunto nimesulide nell'ultimo periodo di gravidanza. Inoltre, studi su conigli hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva atipica (vedere 5.3) e non sono disponibili dati esaurienti sull'uso di <nimesulide> nelle donne in gravidanza. Non e' pertanto noto il rischio potenziale per l'uomo e non e' raccomandato prescrivere il farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza. Non e' noto se <nimesulide> viene secreto nel latte umano. <nimesulide> e' controindicato nelle donne che allattano (vedere 4.3 e 5.3). 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide> sulla capacita' di guidare o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che soffrono di capogiri, vertigini o sonnolenza dopo aver assunto <nimesulide> dovrebbero astenersi dal guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti indesiderati si basa sui risultati di sperimentazioni cliniche controllate* (su circa 7.800 pazienti) e sui dati di farmacovigilanza. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni Rari Anemia* del sangue Eosinofilia* e sistema linfatico ---------------------------------------------- Molto rari Trombocitopenia Pancitopenia Porpora -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Rari Ipersensibilità* del sistema ---------------------------------------------- immunitario Molto rari Anafilassi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni del Rari Iperkaliemia* metabolismo e della nutrizione -------------------------------------------------------------------- Disturbi psichiatrici Rari Ansia* Nervosismo* Incubi* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Vertigini* del sistema nervoso ---------------------------------------------- Molto rari Mal di testa Sonnolenza Encefalopatia (sindrome di Reye) -------------------------------------------------------------------- Disturbi oculari Rari Visione sfuocata * ---------------------------------------------- Molto rari Disturbi visivi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Vertigini dell'apparato uditivo e vestibolare -------------------------------------------------------------------- Alterazioni cardiache Rari Tachicardia* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Ipertensione* del sistema vascolare ---------------------------------------------- Rari Emorragia* Fluttuazioni della pressione arteriosa* Vampate di calore * -------------------------------------------------------------------- Alterazioni dell'ap- Non comuni Dispnea* parato respiratorio, ---------------------------------------------- del torace Molto rari Asma e del mediastino Broncospasmo -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Comuni Diarrea* dell'apparato Nausea* gastrointestinale Vomito* ---------------------------------------------- Non comuni Stipsi* Flatulenza* Gastrite* ---------------------------------------------- Molto rari Dolori addominali Dispepsia Stomatite Melena Emorragie gastrointestinali Ulcera e perforazione duodenale Ulcera e perforazione gastrica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Epatite del sistema Epatite fulminante (inclusi epatobiliare casi letali) (vedere 4.4) Ittero Colestasi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Prurito* della cute Eruzioni* e del tessuto Aumento della sudorazione* sottocutaneo ---------------------------------------------- Rari Eritema* Dermatite* ---------------------------------------------- Molto rari Orticaria Edema angioneurotico Edema del viso Eritema multiforme Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni renali Rari Disuria* e delle vie urinarie Ematuria* Ritenzione urinaria* ---------------------------------------------- Molto rari Insufficienza renale Oliguria Nefrite interstiziale -------------------------------------------------------------------- Disordini generali Non comuni Edema* e alterazioni ---------------------------------------------- del sito di Rari Malessere* somministrazione Astenia* ---------------------------------------------- Molto rari Ipotermia -------------------------------------------------------------------- Indagini Comuni Aumento degli enzimi epatici* diagnostiche -------------------------------------------------------------------- * dati di frequenza ricavati dalle sperimentazioni cliniche 4.9 Sovradosaggio I sintomi associati a sovradosaggio acuto di FANS si limitano di solito a sonnolenza, torpore, nausea, vomito e dolori epigastrici, generalmente reversibili con terapia di supporto. Si possono manifestare emorragie gastrointestinali. Si possono manifestare anche, sia pur raramente, ipertensione, insufficienza renale acuta, insufficienza respiratoria e coma. Dopo ingestione di FANS a dosi terapeutiche sono state riportate reazioni di anafilassi, che si potrebbero manifestare anche dopo sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS i pazienti vanno gestiti con terapie sintomatiche e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione di nimesulide tramite emodialisi: dato il suo grado elevato di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), e' improbabile che la dialisi risulti utile in caso di sovradosaggio. L'emesi e/o il carbone attivo (da 60 a 100 g negli adulti) e/o i catartici osmotici possono essere indicati, se somministrati entro 4 ore in pazienti con sintomi da sovradosaggio o che hanno assunto elevate dosi di nimesulide. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione possono non risultare utili a causa del legame elevato con le proteine. Occorre monitorare la funzionalita' renale ed epatica. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Codice ATC: M01AX17 La nimesulide e' un farmaco antiinfiammatorio non steroideo con proprieta' analgesiche e antipiretiche che agisce inibendo l'enzima ciclo-ossigenasi che sintetizza le prostaglandine. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Compresse e granulato per sospensione orale Nimesulide viene ben assorbita dopo la somministrazione orale. Dopo una dose singola di 100 mg di nimesulide, negli adulti si raggiunge il livello massimo nel plasma di 3-4 mg/L dopo 2-3 ore. AUC = 20 - 35 mg h/L. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra questi valori e quelli registrati dopo la somministrazione di 100 mg due volte al giorno per 7 giorni. Supposte Dopo singola somministrazione di una supposta da 200 mg di <nimesulide> viene raggiunto in 4 ore un picco plasmatici di circa 2 mg/L, con AUC medio di 27 mg h/L. I corrispondenti valori allo steady state sono stati: Cmax circa 3 mg/L; Tmax= 4 ore e AUC di 25 mg h/L. Inoltre le supposte di <nimesulide> 200 mg si sono dimostrate bioequivalenti a <nimesulide> 100 mg compresse, malgrado un piu' lungo Tmax ed un ridotto Cmax. Fino al 97,5% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Nimesulide viene ampiamente metabolizzata nel fegato attraverso diverse vie, inclusi gli isoenzimi CYP2C9 del citocromo P450. Sussiste pertanto una potenziale interazione farmacologica con farmaci metabolizzati da CYP2C9 (vedere 4.5). Il metabolita principale e' il para-idrossi derivato che e' anch'esso attivo farmacologicamente. Il tempo alla comparsa del metabolita in circolo e' breve (circa 0,8 ore), ma la sua costante di formazione non e' elevata ed e' notevolmente inferiore alla costante di assorbimento di nimesulide. L'idrossinimesulide e' il solo metabolita trovato nel plasma, ed e' quasi completamente coniugato. Il suo T1/2, varia da 3,2 a 6 ore. Nimesulide viene escreta principalmente nelle urine (circa il 50% della dose somministrata). Solo l'1-3% viene escreto come farmaco non modificato. L'idrossinimesulide, il metabolita principale, si trova solo come glicuronato. Circa il 29% della dose viene escreta metabolizzata nelle feci. Il profilo cinetico di nimesulide non cambia negli anziani sia dopo dose singola e ripetute. In uno studio sperimentale con singola somministrazione svolto su pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) vs. volontari sani, i picchi plasmatici di nimesulide e del suo metabolita principale non erano superiori a quelli dei volontari sani. AUC e tl/2 beta erano del 50% superiori, ma comunque sempre nell'intervallo di variabilita' dei valori cinetici osservati per nimesulide nei volontari sani. La somministrazione ripetuta non ha determinato accumulo. Nimesulide e' controindicata in pazienti con insufficienza epatica (vedere 4.3). 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, tossicita' di dosi ripetute, genotossicita' e potenziale oncogeno. Negli studi di tossicita' con dosi ripetute, nimesulide ha mostrato tossicita' gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicita' riproduttiva sono stati osservati segni di potenziale teratogeno o embriotossico (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) nei conigli, ma non nei ratti, trattati fino a livelli di dose non tossici per le madri. Nei ratti, sono stati osservati un aumento della mortalita' nella prole nel primo periodo postnatale ed effetti indesiderati sulla fertilita'. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.2 Incompatibilita' 6.3 Periodo di validita' 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 6.5 Natura e contenuto del contenitore 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Allegato Ib RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Nimesulide betaciclodestrina 400 mg compresse, 400 mg granulato per sospensione orale 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg compresse <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg granulato per sospensione orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa o bustina di granulato per sospensione orale contengono 400 mg di nimesulide ß-ciclodestrina, corrispondente a 100 mg di nimesulide. Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Compresse Granulato per sospensione orale 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore acuto. Trattamento sintomatico dell'osteoartrite dolorosa. Dismenorrea primaria. 4.2 Posologia e modo di somministrazione <nimesulide betaciclodestrina> deve essere usato per il minor tempo possibile in base alle esigenze cliniche. Adulti: 400 mg nimesulide-ß-ciclodestrina bustina e compressa: (=100 mg nimesulide) due volte al giorno dopo i pasti. Anziani: nei pazienti anziani non occorre ridurre la dose giornaliera (vedere 5.2). Bambini (<12 anni): <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato in questi pazienti (vedere anche 4.3). Adolescenti (da 12 a 18 anni): sulla base del profilo cinetico negli adulti e delle caratteristiche farmacodinamiche di nimesulide, non e' necessario modificare la dose in questi pazienti. Insufficienza renale: sulla base della farmacocinetica, non e' necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), <nimesulide betaciclodestrina> e' invece controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30ml/min) (vedere 4.3 e 5.2). Insufficienza epatica: l'uso di <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato in pazienti con insufficienza epatica (vedere 5.2). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli eccipienti del prodotto. Precedenti reazioni di ipersensibilita' (per esempio, broncospasmo, rinite, orticaria) in risposta all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei. Precedenti reazioni epatotossiche alla nimesulide. Ulcera gastrica o duodenale attiva, precedenti ulcere o emorragie gastrointestinali ricorrenti, emorragie cerebrovascolari, altre emorragie o patologie emorragiche in corso. Disturbi gravi della coagulazione. Scompenso cardiaco grave. Insufficienza renale grave. Insufficienza epatica. Bambini al di sotto dei 12 anni. Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere 4.6 e 5.3). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Il rischio di effetti indesiderati puo' essere ridotto usando <nimesulide betaciclodestrina> per il minor tempo possibile. Sospendere il trattamento se non si osservano benefici. In rari casi e' stata riportata un'associazione tra <nimesulide betaciclodestrina> e reazioni epatiche gravi, inclusi alcuni rarissimi casi di decesso (vedere anche 4.8). I pazienti che accusano sintomi compatibili con lesioni epatiche durante il trattamento con <nimesulide betaciclodestrina> (per esempio, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, spossatezza, urine scure) o i pazienti che presentano nel corso del trattamento test anormali di funzionalita' epatica devono sospendere il trattamento. Questi pazienti non dovrebbero piu' utilizzare nimesulide. Lesioni epatiche, reversibili nella maggior parte dei casi, sono state riportate dopo esposizione breve al farmaco. Durante il trattamento con <nimesulide betaciclodestrina> deve essere evitata la concomitante somministrazione di farmaci di cui e' nota l'epatotossicita' e l'abuso di alcolici in quanto possono aumentare il rischio di reazioni epatiche. Durante la terapia con <nimesulide betaciclodestrina>, occorre avvertire i pazienti di non assumere altri analgesici. Non e' consigliato l'uso concomitante di diversi FANS. In qualsiasi momento durante il trattamento si possono manifestare emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali con o senza sintomi di preavviso o precedenti eventi gastrointestinali. Se si manifestano emorragie o ulcere gastrointestinali, sospendere il trattamento con nimesulide. Usare nimesulide con cautela nei pazienti con patologie gastrointestinali, inclusi precedenti ulcera peptica, emorragie gastrointestinali, colite ulcerosa o morbo di Crohn. Nei pazienti con insufficienza renale o cardiaca, occorre cautela perche' l'uso di <nimesulide betaciclodestrina> puo' danneggiare la funzionalita' renale. In tal caso, sospendere il trattamento (vedere anche 4.5). I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli eventi avversi dei FANS, incluse emorragie e perforazioni gastrointestinali, insufficienza renale, cardiaca o epatica. E' quindi consigliabile un costante monitoraggio clinico. Poiche' nimesulide puo' interferire con la funzionalita' piastrinica, va usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedere anche 4.3). <nimesulide betaciclodestrina> non rappresenta tuttavia un sostituto dell'acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare. I FANS possono mascherare la febbre dovuta a un'infezione batterica sottostante. L'uso di <nimesulide betaciclodestrina> puo' ridurre la fertilita' e non e' consigliato in donne che cercano una gravidanza. Nelle donne che hanno difficolta' a concepire o che vengono sottoposte ad accertamenti per infertilita', si deve considerare la sospensione del trattamento con <nimesulide betaciclodestrina> (vedere 4.6). <nimesulide betaciclodestrina> compresse contiene lattosio e non e' quindi adatto in soggetti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio. <nimesulide betaciclodestrina> granulato per sospensione orale contiene sorbitolo e non e' quindi adatto in soggetti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio. <nimesulide betaciclodestrina> granulato per sospensione orale contiene inoltre aspartame, fonte di fenilalanina; puo' essere quindi dannoso per pazienti con fenilchetonuria. Tenere fuori dalla portata dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacodinamiche I pazienti che ricevono warfarina, agenti anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico presentano un maggior rischio di complicanze emorragiche se trattati con <nimesulide betaciclodestrina>. L'associazione e' pertanto sconsigliata (vedere anche 4.4) ed e' controindicata in pazienti con patologie gravi della coagulazione (vedere anche 4.3). Se non si puo' evitare l'associazione, monitorare costantemente l'attivita' anticoagulante. Interazioni farmacodinamiche/farmacocinetiche con i diuretici Nei soggetti sani, nimesulide riduce transitoriamente l'effetto di furosemide sull'escrezione di sodio e, in misura minore, sull'escrezione di potassio e riduce la risposta diuretica. La somministrazione concomitante di furosemide e nimesulide comporta una riduzione (di circa il 20%) dell'AUC e dell'escrezione totale di furosemide, senza comprometterne la clearance renale. L'uso concomitante di furosemide e di <nimesulide betaciclodestrina> richiede cautela in pazienti con patologie renali o cardiache, come descritto al paragrafo 4.4. Interazioni farmacocinetiche con altri farmaci E' stato riportato che i farmaci anti-infiammatori non steroidei riducono la clearance del litio e questo comporta livelli plasmatici elevati e tossicita' da litio. Se si prescrive <nimesulide betaciclodestrina> a un paziente in terapia con litio, occorre monitorare costantemente i livelli di litio. Sono anche state studiate in vivo potenziali interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarina, digossina, cimetidina e un preparato antiacido (una combinazione di idrossido di alluminio e magnesio). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Nimesulide inibisce il CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che vengono metabolizzate da questo enzima possono aumentare se si somministrano in concomitanza con <nimesulide betaciclodestrina>. Occorre cautela se nimesulide viene assunta meno di 24 ore prima o dopo il trattamento con metotressato perche' i livelli sierici di metotressato possono aumentare causando una maggiore tossicita' del farmaco. Dato il loro effetto sulle prostaglandine renali, gli inibitori delle sintetasi delle prostaglandine come nimesulide possono aumentare la nefrotossicita' delle ciclosporine. Effetti di altri farmaci su nimesulide Studi in vitro hanno dimostrato che tolbutamide, acido salicilico e acido valproico spostano la nimesulide dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Nonostante un possibile effetto sui livelli plasmatici di nimesulide, queste interazioni non sono risultate clinicamente significative. 4.6 Gravidanza ed allattamento L'uso di <nimesulide betaciclodestrmna> e' controindicato nell'ultimo trimestre di gravidanza (vedere 4.3). Come per gli altri FANS, l'uso di <nimesulide betaciclodestrmna> non e' consigliato nelle donne che cercano una gravidanza (vedere 4.4). Come per gli altri FANS, di cui e' nota l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, nimesulide puo' provocare chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, oliguria, oligoamniosi, maggior rischio di emorragie, inerzia uterina ed edema periferico. Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale in neonati di donne che avevano assunto nimesulide nell'ultimo periodo di gravidanza. Inoltre, studi su conigli hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva atipica (vedere 5.3) e non sono disponibili dati esaurienti sull'uso di <nimesulide betaciclodestrina> nelle donne in gravidanza. Non e' pertanto noto il rischio potenziale per l'uomo e non e' raccomandato prescrivere il farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza. Allattamento: Non e' noto se <nimesulide betaciclodestrina> viene secreto nel latte umano. <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato nelle donne che allattano (vedere 4.3 e 5.3). 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide betaciclodestrina> sulla capacita' di guidare o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che soffrono di capogiri, vertigini o sonnolenza dopo aver assunto <nimesulide betaciclodestrina> dovrebbero astenersi dal guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti indesiderati si basa sui risultati di sperimentazioni cliniche controllate* (su circa 7.800 pazienti) e sui dati di farmacovigilanza. I con i casi riportati classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni Rari Anemia* del sangue Eosinofilia* e sistema linfatico ---------------------------------------------- Molto rari Trombocitopenia Pancitopenia Porpora -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Rari Ipersensibilità* del sistema ---------------------------------------------- immunitario Molto rari Anafilassi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni del Rari Iperkaliemia* metabolismo e della nutrizione -------------------------------------------------------------------- Disturbi psichiatrici Rari Ansia* Nervosismo* Incubi* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Vertigini* del sistema nervoso ---------------------------------------------- Molto rari Mal di testa Sonnolenza Encefalopatia (sindrome di Reye) -------------------------------------------------------------------- Disturbi oculari Rari Visione sfuocata * ---------------------------------------------- Molto rari Disturbi visivi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Vertigini dell'apparato uditivo e vestibolare -------------------------------------------------------------------- Alterazioni cardiache Rari Tachicardia* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Ipertensione* del sistema vascolare ---------------------------------------------- Rari Emorragia* Fluttuazioni della pressione arteriosa* Vampate di calore * -------------------------------------------------------------------- Alterazioni dell'ap- Non comuni Dispnea* parato respiratorio, ---------------------------------------------- del torace Molto rari Asma e del mediastino Broncospasmo -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Comuni Diarrea* dell'apparato Nausea* gastrointestinale Vomito* ---------------------------------------------- Non comuni Stipsi* Flatulenza* Gastrite* ---------------------------------------------- Molto rari Dolori addominali Dispepsia Stomatite Melena Emorragie gastrointestinali Ulcera e perforazione duodenale Ulcera e perforazione gastrica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Epatite del sistema Epatite fulminante (inclusi epatobiliare casi letali) (vedere 4.4) Ittero Colestasi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Prurito* della cute Eruzioni* e del tessuto Aumento della sudorazione* sottocutaneo ---------------------------------------------- Rari Eritema* Dermatite* ---------------------------------------------- Molto rari Orticaria Edema angioneurotico Edema del viso Eritema multiforme Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni renali Rari Disuria* e delle vie urinarie Ematuria* Ritenzione urinaria* ---------------------------------------------- Molto rari Insufficienza renale Oliguria Nefrite interstiziale -------------------------------------------------------------------- Disordini generali Non comuni Edema* e alterazioni ---------------------------------------------- del sito di Rari Malessere* somministrazione Astenia* ---------------------------------------------- Molto rari Ipotermia -------------------------------------------------------------------- Indagini Comuni Aumento degli enzimi epatici* diagnostiche -------------------------------------------------------------------- * dati di frequenza ricavati dalle sperimentazioni cliniche 4.9 Sovradosaggio I sintomi associati a sovradosaggio acuto di FANS si limitano di solito a sonnolenza, torpore, nausea, vomito e dolori epigastrici, generalmente reversibili con terapia di supporto. Si possono manifestare emorragie gastrointestinali. Si possono manifestare anche, sia pur raramente, ipertensione, insufficienza renale acuta, insufficienza respiratoria e coma. Dopo ingestione di FANS a dosi terapeutiche sono state riportate reazioni di anafilassi, che si potrebbero manifestare anche dopo sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS i pazienti vanno gestiti con terapie sintomatiche e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione di nimesulide tramite emodialisi: dato il suo grado elevato di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), e' improbabile che la dialisi risulti utile in caso di sovradosaggio. L'emesi e/o il carbone attivo (da 60 a 100 g negli adulti) e/o i catartici osmotici possono essere indicati, se somministrati entro 4 ore in pazienti con sintomi da sovradosaggio o che hanno assunto elevate dosi di nimesulide. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione possono non risultare utili a causa del legame elevato con le proteine. Occorre monitorare la funzionalita' renale ed epatica. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Codice ATC: M01AX17 La nimesulide e' un farmaco antinfiamnmatorio non steroideo con proprieta' analgesiche e antipiretiche che agisce inibendo l'enzima ciclo-ossigenasi che sintetizza le prostaglandine. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Nimesulide viene ben assorbita dopo la somministrazione orale. Dopo una dose singola di 100 mg di nimesulide, negli adulti si raggiunge il livello massimo nel plasma di 3-4 mg/L dopo 2-3 ore. AUC = 20 - 35 mg h/L. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra questi valori e quelli registrati dopo la somministrazione di 100 mg due volte al giorno per 7 giorni. Dopo singola somministrazione, nimesulide-ß-ciclodestrina 400 mg bustine e' risultata essere bioequivalente (in termini di AUC e Cmax) a 100 mg di Aulin bustine. Inoltre il t1/2 e' risultato quasi identico per le due formulazioni, mentre il Tmax e' stato di circa 1,5 e 2,5 ore rispettivamente per nimesulide-ß-ciclodestrinabustine e Aulin bustine, mostrando che nimesulide betaciclodestrina e' piu' rapidamente assorbita. Fino al 97,5% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Nimesulide viene ampiamente metabolizzata nel fegato attraverso diverse vie, inclusi gli isoenzimi CYP2C9 del citocromo P450. Sussiste pertanto una potenziale interazione farmacologica con farmaci metabolizzati da CYP2C9 (vedere 4.5). Il metabolita principale e' il para-idrossi derivato che e' anch'esso attivo farmacologicamente. Il tempo alla comparsa del metabolita in circolo e' breve (circa 0,8 ore), ma la sua costante di formazione non e' elevata ed e' notevolmente inferiore alla costante di assorbimento di nimesulide. L'idrossinimesulide e' il solo metabolita trovato nel plasma, ed e' quasi completamente coniugato. Il suo T1/2 varia da 3,2 a 6 ore. Nimesulide viene escreta principalmente nelle urine (circa il 50% della dose somministrata). Solo l'1-3% viene escreto come farmaco non modificato. L'idrossinimesulide, il metabolita principale, si trova solo come glicuronato. Circa il 29% della dose viene escreta metabolizzata nelle feci. Il profilo cinetico di nimesulide non cambia negli anziani sia dopo dose singola e ripetute. In uno studio sperimentale con singola somministrazione svolto su pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) vs. volontari sani, i picchi plasmatici di nimesulide e del suo metabolita principale non erano superiori a quelli dei volontari sani. AUC e tl/2 beta erano del 50% superiori, ma comunque sempre nell'intervallo di variabilita' dei valori cinetici osservati per nimesulide nei volontari sani. La somministrazione ripetuta non ha determinato accumulo. Nimesulide e' controindicata in pazienti con insufficienza epatica (vedere 4.3). 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, tossicita' di dosi ripetute, genotossicita' e potenziale oncogeno. Negli studi di tossicita' con dosi ripetute, nimesulide ha mostrato tossicita' gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicita' riproduttiva sono stati osservati segni di potenziale teratogeno o embriotossico (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) nei conigli, ma non nei ratti, trattati fino a livelli di dose non tossici per le madri. Nei ratti, sono stati osservati un aumento della mortalita' nella prole nel primo periodo postnatale ed effetti indesiderati sulla fertilita'. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.2 Incompatibilita' 6.3 Periodo di validita' 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 6.5 Natura e contenuto del contenitore 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Allegato Ic RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Nimesulide3% gel 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE <nimesulide>3% gel 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA <nimesulide>3% gel contiene 3% p/p di nimesulide (1 g di gel contiene 30 mg di nimesulide) Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Gel per uso cutaneo. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Sollievo sintomatico del dolore associato a distorsioni e tendiniti traumatiche acute. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: Applicare 2 o 3 volte al giorno uno strato sottile di <nimesulide>3% gel sulla zona interessata (di solito 3 g, corrispondenti a una striscia lunga 6-7 cm) massaggiando fino a completo assorbimento. Durata del trattamento: 7 - 15 giorni. Bambini al di sotto dei 12 anni: <nimesulide>3% gel non e' stato studiato nei bambini. Non sono state quindi determinate la sicurezza e l'efficacia e il prodotto non va usato nei bambini (vedere 4.3). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli altri eccipienti nei gel. Uso in pazienti in cui l'aspirina o altri prodotti farmaceutici che inibiscono la sintesi delle prostaglandine hanno indotto reazioni allergiche come rinite, orticaria o broncospasmo. Uso sulla pelle lacerata o disepitelizzata o in presenza di infezioni locali. Uso insieme ad altre creme topiche. Uso nei bambini al di sotto dei 12 anni. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego <nimesulide>3% gel non va applicato su lesioni cutanee o ferite aperte. <nimesulide>3% gel non deve entrare in contatto con gli occhi o le mucose. In caso di contatto accidentale, lavare subito con acqua. Il prodotto non va assolutamente ingerito. Lavare le mani dopo l'applicazione. Non applicare <nimesulide>3% gel in presenza di medicazioni chiuse. Non usare <nimesulide>3% gel nei bambini al di sotto dei 12 anni (vedere 4.3). Si possono ridurre gli effetti indesiderati usando la dose minima efficace per il minor tempo possibile. Trattare con cautela i pazienti con emorragie gastrointestinali attive o sospetta ulcera peptica, grave insufficienza renale o epatica, gravi patologie della coagulazione o insufficienza cardiaca grave / non controllata. Poiche' <nimesulide>3% gel non e' stato studiato in soggetti ipersensibili, occorre prestare particolare cautela nel trattare pazienti con ipersensibilita' nota ad altri FANS. Non si puo' escludere la possibilita' di insorgenza di ipersensibilita' durante la terapia. Poiche' con altri FANS topici si possono manifestare sensazione di bruciore e, in casi eccezionali, fotodermatite, occorre prestare particolare attenzione anche dopo il trattamento con <nimesulide>3% gel. Ai pazienti va sconsigliata l'esposizione alla luce solare diretta o a lampade abbronzanti per ridurre il rischio di fotosensibilizzazione. Il prodotto contiene paraidrossibenzoati: queste sostanze possono provocare l'insorgenza di reazioni allergiche, generalmente di tipo ritardato, come la dermatite da contatto e, piu' raramente, reazioni di tipo immediato con orticaria e broncospasmo. Se i sintomi persistono o i disturbi si aggravano, consultare il medico. Tenere fuori dalla portata dei bambini 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Per via topica, non sono note o previste interazioni tra <nimesulide>3% gel e altri prodotti farmaceutici. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati sull'uso topico di <nimesulide>3% gel nelle donne in gravidanza e allattamento. Pertanto non usare <nimesulide>3% gel in gravidanza o allattamento se non e' assolutamente necessario. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide>3% gel sulla capacita' di guidare e usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti collaterali si basa su studi clinici in un numero limitato di pazienti in cui sono state riportate lievi reazioni locali. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni Comuni Prurito della cute Eritema e del tessuto sottocutaneo (vedere anche 4.4) -------------------------------------------------------------------- 4.9 Sovradosaggio Non si prevedono intossicazioni da nimesulide dovute all'applicazione topica di <nimesulide>3% gel, soprattutto poiche' i livelli plasmatici massimi di nimesulide dopo l'applicazione di <nimesulide>3% gel sono molto inferiori a quelli dopo somministrazione per via sistemica. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Gruppo farmacoterapico: ATC codice: M02AA49. Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) per uso topico. La nimesulide e' un inibitore dell'enzima ciclo-ossigenasi che sintetizza le prostaglandine. La ciclo-ossigenasi produce prostaglandine, alcune delle quali sono implicate nell'insorgenza e nel mantenimento delle infiammazioni. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Applicando nimesulide 3% per via topica, le concentrazioni plasmatiche di nimesulide sono molto basse rispetto a quelle raggiunte dopo l'assunzione orale. Dopo un'applicazione singola di 200 mg di nimesulide in gel, e' stato registrato il livello massimo nel plasma (9,77 ng/ml) dopo 24 ore. Non e' stata rilevata traccia del suo metabolita principale, 4-idrossi-nimesulide. Allo stato stabile (giorno 8), le concentrazioni massime nel plasma erano piu' elevate (37,25 ± 13,25 ng/ml), ma quasi 100 volte inferiori a quelle misurate dopo la somministrazione orale ripetuta. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono stati testati la tollerabilita' locale e il potenziale di irritazione e sensibilizzazione di nimesulide gel 3% in diversi modelli animali riconosciuti. I risultati di questi studi indicano che nimesulide 3% e' ben tollerato. Negli studi di tossicita' con dosi ripetute, nimesulide ha mostrato tossicita' gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicita' riproduttiva sono stati osservati segni di potenziale teratogeno o embriotossico (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) nei conigli, ma non nei ratti, trattati fino a livelli di dose non tossici per le madri. Nei ratti, sono stati osservati un aumento della mortalita' nella prole nel primo periodo postnatale ed effetti indesiderati sulla fertilita'. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco di eccipienti 6.2 Incompatibilita' Non pertinente. 6.3 Periodo di validita' 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi Centigradi. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Tubo di alluminio da 30 o 50 g rivestito internamente con una lacca di resina epossifenolica e chiuso con tappo in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSONE IN COMMERCIO 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO   Allegato II Foglio illustrativo IIa Nimesulide 100 mg compresse, 100 mg granulato per sospensione orale, Mite 50 mg granulato per sospensione orale,200 mg supposte IIb Nimesulide betaciclodestrina 400 mg compresse, 400 mg granulato per sospensione orale IIc Nimesulide 3% gel Allegato IIa FOGLIO ILLUSTRATIVO <nimesulide> 100 mg compresse <nimesulide> Mite 50 mg granulato per sospensione orale <nimesulide> 100 mg granulato per sospensione orale <nimesulide> 200 mg supposte M01AX17 nimesulide Composizione <nimesulide> 100 mg compresse 1 compressa contiene: Principio attivo: nimesulide 100 mg. Eccipienti: <nimesulide> Mite 50 mg granulato per sospensione orale 1 bustina contiene: Principio attivo: nimesulide 50 mg. Eccipienti: <nimesulide> 100 mg granulato per sospensione orale 1 bustina contiene: Principio attivo: nimesulide 100 mg. Eccipienti: <nimesulide> 200 mg supposte 1 supposta contiene: Principio attivo: nimesulide 200 mg. Eccipienti: Forma farmaceutica e contenuto <nimesulide> 100 mg compresse: 30 compresse. <nimesulide> Mite 50 mg granulato per sospensione orale: 30 bustine. <nimesulide> 100 mg granulato per sospensione orale: 30 bustine. <nimesulide> 200 mg supposte: 10 supposte. Categoria farmacoterapeutica Antinfiammatorio/antireumatico non steroideo. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Produttore e controllore finale Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore acuto. Trattamento sintomatico dell'osteoartrite dolorosa. Dismenorrea primaria. Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli eccipienti del prodotto. Precedenti reazioni di ipersensibilita' (per esempio, broncospasmo, rinite, orticaria) in risposta all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei. Precedenti reazioni epatotossiche alla nimesulide. Ulcera gastrica o duodenale attiva, precedenti ulcere o emorragie gastrointestinali ricorrenti, emorragie cerebrovascolari, altre emorragie o patologie emorragiche in corso. Disturbi gravi della coagulazione. Scompenso cardiaco grave. Insufficienza renale grave. Insufficienza epatica. Bambini al di sotto dei 12 anni. Terzo trimestre di gravidanza e allattamento. Precauzioni per l'uso Il rischio di effetti indesiderati puo' essere ridotto usando <nimesulide> per il minor tempo possibile. Sospendere il trattamento se non si osservano benefici. In rari casi e' stata riportata un'associazione tra <nimesulide> e reazioni epatiche gravi, inclusi alcuni rarissimi casi di decesso. I pazienti che accusano sintomi compatibili con lesioni epatiche durante il trattamento con <nimesulide> (per esempio, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, spossatezza, urine scure) o i pazienti che presentano nel corso del trattamento test anormali di funzionalita' epatica devono sospendere il trattamento. Questi pazienti non dovrebbero piu' utilizzare nimesulide. Lesioni epatiche, reversibili nella maggior parte dei casi, sono state riportate dopo esposizione breve al farmaco. Durante il trattamento con <nimesulide> deve essere evitata la concomitante somministrazione di farmaci di cui e' nota l'epatotossicita' e l'abuso di alcolici in quanto possono aumentare il rischio di reazioni epatiche. Durante la terapia con <nimesulide>, occorre avvertire i pazienti di non assumere altri analgesici. Non e' consigliato l'uso concomitante di diversi FANS. In qualsiasi momento durante il trattamento si possono manifestare emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali con o senza sintomi di preavviso o precedenti eventi gastrointestinali. Se si manifestano emorragie o ulcere gastrointestinali, sospendere il trattamento con nimesulide. Usare nimesulide con cautela nei pazienti con patologie gastrointestinali, inclusi precedenti ulcera peptica, emorragie gastrointestinali, colite ulcerosa o morbo di Crohn. Nei pazienti con insufficienza renale o cardiaca, occorre cautela perche' l'uso di <nimesulide> puo' danneggiare la funzionalita' renale. In tal caso, sospendere il trattamento. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli eventi avversi dei FANS, incluse emorragie e perforazioni gastrointestinali, insufficienza renale, cardiaca o epatica. E' quindi consigliabile un costante monitoraggio clinico. Poiche' nimesulide puo' interferire con la funzionalita' piastrinica, va usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica. <nimesulide> non rappresenta tuttavia un sostituto dell'acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare. I FANS possono mascherare la febbre dovuta a un'infezione batterica sottostante. L'uso di <nimesulide> puo' ridurre la fertilita' e non e' consigliato in donne che cercano una gravidanza. Nelle donne che hanno difficolta' a concepire o che vengono sottoposte ad accertamenti per infertilita', si deve considerare la sospensione del trattamento con <nimesulide>. Interazioni Interazioni farmacodinamiche I pazienti che ricevono warfarina, agenti anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico presentano un maggior rischio di complicanze emorragiche se trattati con <nimesulide>. L'associazione e' pertanto sconsigliata ed e' controindicata in pazienti con patologie gravi della coagulazione. Se non si puo' evitare l'associazione, monitorare costantemente l'attivita' anticoagulante. Interazioni farmacodinamiche/farmacocinetiche con i diuretici Nei soggetti sani, nimesulide riduce transitoriamente l'effetto di furosemide sull'escrezione di sodio e, in misura minore, sull'escrezione di potassio e riduce la risposta diuretica. La somministrazione concomitante di furosemide e nimesulide comporta una riduzione (di circa il 20%) dell'AUC e dell'escrezione totale di furosemide, senza comprometterne la clearance renale. L'uso concomitante di furosemide e di <nimesulide> richiede cautela in pazienti con patologie renali o cardiache, come riportato nelle opportune precauzioni d'uso. Interazioni farmacocinetiche con altri farmaci E' stato riportato che i farmaci anti-infiammatori non steroidei riducono la clearance del litio e questo comporta livelli plasmatici elevati e tossicita' da litio. Se si prescrive <nimesulide> a un paziente in terapia con litio, occorre monitorare costantemente i livelli di litio. Sono anche state studiate in vivo potenziali interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarina, digossina, cimetidina e un preparato antiacido (una combinazione di idrossido di alluminio e magnesio). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Nimesulide inibisce il CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che vengono metabolizzate da questo enzima possono aumentare se si somministrano in concomitanza con <nimesulide>. Occorre cautela se nimesulide viene assunta meno di 24 ore prima o dopo il trattamento con metotressato perche' i livelli sierici di metotressato possono aumentare causando una maggiore tossicita' del farmaco. Dato il loro effetto sulle prostaglandine renali, gli inibitori delle sintetasi delle prostaglandine come nimesulide possono aumentare la nefrotossicita' delle ciclosporine. Effetti di altri farmaci su nimesulide Studi in vitro hanno dimostrato che tolbutamide, acido salicilico e acido valproico spostano la nimesulide dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Nonostante un possibile effetto sui livelli plasmatici di nimesulide, queste interazioni non sono risultate clinicamente significative Avvertenze speciali In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri contattare il medico curante prima di assumere il medicinale. Gravidanza e allattamento L'uso di <nimesulide> e' controindicato nell'ultimo trimestre di gravidanza. Come per gli altri FANS, l'uso di <nimesulide> non e' consigliato nelle donne che cercano una gravidanza. Come per gli altri FANS, di cui e' nota l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, nimesulide puo' provocare chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, oliguria, oligoamniosi, maggior rischio di emorragie, inerzia uterina ed edema periferico. Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale in neonati di donne che avevano assunto nimesulide nell'ultimo periodo di gravidanza. Inoltre, studi su conigli hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva atipica e non sono disponibili dati esaurienti sull'uso di <nimesulide> nelle donne in gravidanza. Non e' pertanto noto il rischio potenziale per l'uomo e non e' raccomandato prescrivere il farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza. Non e' noto se <nimesulide> viene secreto nel latte umano. <nimesulide> e' controindicato nelle donne che allattano. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide> sulla capacita' di guidare o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che soffrono di capogiri, vertigini o sonnolenza dopo aver assunto <nimesulide> dovrebbero astenersi dal guidare o usare macchinari. Dose, modo e tempo di somministrazione <nimesulide> deve essere usato per il minor tempo possibile in base alle esigenze cliniche. Adulti: Compresse o granulato per sospensione orale: 100 mg due volte al giorno dopo i pasti. Supposte: 200 mg 2 volte al giorno Anziani: nei pazienti anziani non occorre ridurre la dose giornaliera. Bambini (<12 anni): <nimesulide> e' controindicato in questi pazienti. Adolescenti (da 12 a 18 anni): sulla base del profilo cinetico negli adulti e delle caratteristiche farmacodinamiche di nimesulide, non e' necessario modificare la dose in questi pazienti. Insufficienza renale: sulla base della farmacocinetica, non e' necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), <nimesulide> e' invece controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della ereatinina <30ml/min). Insufficienza epatica: l'uso di <nimesulide> e' controindicato in pazienti con insufficienza epatica. Sovradosaggio I sintomi associati a sovradosaggio acuto di FANS si limitano di solito a sonnolenza, torpore, nausea, vomito e dolori epigastrici, generalmente reversibili con terapia di supporto. Si possono manifestare emorragie gastrointestinali. Si possono manifestare anche, sia pur raramente, ipertensione, insufficienza renale acuta, insufficienza respiratoria e coma. Dopo ingestione di FANS a dosi terapeutiche sono state riportate reazioni di anafilassi, che si potrebbero manifestare anche dopo sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS i pazienti vanno gestiti con terapie sintomatiche e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione di nimesulide tramite emodialisi: dato il suo grado elevato di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), e' improbabile che la dialisi risulti utile in caso di sovradosaggio. L'emesi e/o il carbone attivo (da 60 a 100 g negli adulti) e/o i catartici osmotici possono essere indicati, se somministrati entro 4 ore in pazienti con sintomi da sovradosaggio o che hanno assunto elevate dosi di nimesulide. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione possono non risultare utili a causa del legame elevato con le proteine. Occorre monitorare la funzionalita' renale ed epatica. Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti indesiderati si basa sui risultati di sperimentazioni cliniche controllate* (su circa 7.800 pazienti) e sui dati di farmacovigilanza. I casi riportati classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni Rari Anemia* del sangue Eosinofilia* e sistema linfatico ---------------------------------------------- Molto rari Trombocitopenia Pancitopenia Porpora -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Rari Ipersensibilità* del sistema ---------------------------------------------- immunitario Molto rari Anafilassi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni del Rari Iperkaliemia* metabolismo e della nutrizione -------------------------------------------------------------------- Disturbi psichiatrici Rari Ansia* Nervosismo* Incubi* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Vertigini* del sistema nervoso ---------------------------------------------- Molto rari Mal di testa Sonnolenza Encefalopatia (sindrome di Reye) -------------------------------------------------------------------- Disturbi oculari Rari Visione sfuocata * ---------------------------------------------- Molto rari Disturbi visivi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Vertigini dell'apparato uditivo e vestibolare -------------------------------------------------------------------- Alterazioni cardiache Rari Tachicardia* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Ipertensione* del sistema vascolare ---------------------------------------------- Rari Emorragia* Fluttuazioni della pressione arteriosa* Vampate di calore * -------------------------------------------------------------------- Alterazioni dell'ap- Non comuni Dispnea* parato respiratorio, del torace e del mediastino ---------------------------------------------- Molto rari Asma Broncospasmo -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Comuni Diarrea* dell'apparato Nausea* gastrointestinale Vomito* ---------------------------------------------- Non comuni Stipsi* Flatulenza* Gastrite* ---------------------------------------------- Molto rari Dolori addominali Dispepsia Stomatite Melena Emorragie gastrointestinali Ulcera e perforazione duodenale Ulcera e perforazione gastrica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Epatite del sistema Epatite fulminante (inclusi epatobiliare casi letali) (vedere "Precauzioni Ittero per l'uso") Colestasi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Prurito* della cute Eruzioni* e del tessuto Aumento della sudorazione* sottocutaneo ---------------------------------------------- Rari Eritema* Dermatite* ---------------------------------------------- Molto rari Orticaria Edema angioneurotico Edema del viso Eritema multiforme Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni renali Rari Disuria* e delle vie urinarie Ematuria* Ritenzione urinaria* ---------------------------------------------- Molto rari Insufficienza renale Oliguria Nefrite interstiziale -------------------------------------------------------------------- Disordini generali Non comuni Edema* e alterazioni ---------------------------------------------- del sito di Rari Malessere* somministrazione Astenia* ---------------------------------------------- Molto rari Ipotermia -------------------------------------------------------------------- Indagini Comuni Aumento degli enzimi epatici* diagnostiche -------------------------------------------------------------------- * dati di frequenza ricavati dalle sperimentazioni cliniche Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati. E' importante comunicare al medico o al farmacista la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato anche non descritto nel presente foglio illustrativo. Scadenza e conservazione Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato. Compresse e granulato per sospensione orale: nessuna particolare precauzione per la conservazione. Supposte: conservare in luogo fresco. Revisione del foglio illustrativo da parte del Ministero della Salute TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI Allegato II b FOGLIO ILLUSTRATIVO <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg compresse <nimesulide betaciclodestrina>400 mg granulato per sospensione orale M01AX17 nimesulide ß-ciclodestrina Composizione <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg compresse 1 compressa contiene: Principio attivo: nimesulide ß-ciclodestrina 400 mg. (pari a nimesulide 100 mg). Eccipienti: <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg granulato per sospensione orale 1 bustina contiene: Principio attivo: nimesulide ß-ciclodestrina 400 mg (pari a nimesulide 100 mg). Eccipienti: Forma farmaceutica e contenuto <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg compresse: 30 compresse. <nimesulide betaciclodestrina> 400 mg granulato per sospensione orale: 30 bustine. Categoria farmacoterapeutica Farmaco antinfiammatorio/antireumatico non steroideo. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Produttore e controllore finale Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore acuto. Trattamento sintomatico dell'osteoartrite dolorosa. Dismenorrea primaria. Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli eccipienti del prodotto. Precedenti reazioni di ipersensibilita' (per esempio, broncospasmo, rinite, orticaria) in risposta all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei. Precedenti reazioni epatotossiche alla nimesulide. Ulcera gastrica o duodenale attiva, precedenti ulcere o emorragie gastrointestinali ricorrenti, emorragie cerebrovascolari, altre emorragie o patologie emorragiche in corso. Disturbi gravi della coagulazione. Scompenso cardiaco grave. Insufficienza renale grave. Insufficienza epatica. Bambini al di sotto dei 12 anni. Terzo trimestre di gravidanza e allattamento. Precauzioni per l'uso Il rischio di effetti indesiderati puo' essere ridotto usando <nimesulide betaciclodestrina> per il minor tempo possibile. Sospendere il trattamento se non si osservano benefici. In rari casi e' stata riportata un'associazione tra <nimesulide betaciclodestrina> e reazioni epatiche gravi, inclusi alcuni rarissimi casi di decesso. I pazienti che accusano sintomi compatibili con lesioni epatiche durante il trattamento con <nimesulide betaciclodestrina> (per esempio, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, spossatezza, urine scure) o i pazienti che presentano nel corso del trattamento test anormali di funzionalita' epatica devono sospendere il trattamento. Questi pazienti non dovrebbero piu' utilizzare nimesulide. Lesioni epatiche, reversibili nella maggior parte dei casi, sono state riportate dopo esposizione breve al farmaco. Durante il trattamento con <nimesulide betaciclodestrina> deve essere evitata la concomitante somministrazione di farmaci di cui e' nota l'epatotossicita' e l'abuso di alcolici in quanto possono aumentare il rischio di reazioni epatiche. Durante la terapia con <nimesulide betaciclodestrina>, occorre avvertire i pazienti di non assumere altri analgesici. Non e' consigliato l'uso concomitante di diversi FANS. In qualsiasi momento durante il trattamento si possono manifestare emorragie, ulcere o perforazioni gastrointestinali con o senza sintomi di preavviso o precedenti eventi gastrointestinali. Se si manifestano emorragie o ulcere gastrointestinali, sospendere il trattamento con nimesulide. Usare nimesulide con cautela nei pazienti con patologie gastrointestinali, inclusi precedenti ulcera peptica, emorragie gastrointestinali, colite ulcerosa o morbo di Crohn. Nei pazienti con insufficienza renale o cardiaca, occorre cautela perche' l'uso di <nimesulide betaciclodestrina> puo' danneggiare la funzionalita' renale. In tal caso, sospendere il trattamento. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli eventi avversi dei FANS, incluse emorragie e perforazioni gastrointestinali, insufficienza renale, cardiaca o epatica. E' quindi consigliabile un costante monitoraggio clinico. Poiche' nimesulide puo' interferire con la funzionalita' piastrinica, va usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica. <nimesulide betaciclodestrina> non rappresenta tuttavia un sostituto dell'acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare. I FANS possono mascherare la febbre dovuta a un'infezione batterica sottostante. L'uso di <nimesulide betaciclodestrina> puo' ridurre la fertilita' e non e' consigliato in donne che cercano una gravidanza. Nelle donne che hanno difficolta' a concepire o che vengono sottoposte ad accertamenti per infertilita', si deve considerare la sospensione del trattamento con <nimesulide betaciclodestrina>. Interazioni Interazioni farmacodinamiche I pazienti che ricevono warfarina, agenti anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico presentano un maggior rischio di complicanze emorragiehe se trattati con <nimesulide betaciclodestrina>. L'associazione e' pertanto sconsigliata ed e' controindicata in pazienti con patologie gravi della coagulazione. Se non si puo' evitare l'associazione, monitorare costantemente l'attivita' anticoagulante. Interazioni farmacodinamiche/farmacocinetiche con i diuretici Nei soggetti sani, nimesulide riduce transitoriamente l'effetto di furosemide sull'escrezione di sodio e, in misura minore, sull'escrezione di potassio e riduce la risposta diuretica. La somministrazione concomitante di furosemide e nimesulide comporta una riduzione (di circa il 20%) dell'AUC e dell'escrezione totale di furosemide, senza comprometterne la clearance renale. L'uso concomitante di furosemide e di <nimesulide betaciclodestrina> richiede cautela in pazienti con patologie renali o cardiache, come riportato nelle opportune precauzioni d'uso. Interazioni farmacocinetiche con altri farmaci E' stato riportato che i farmaci anti-infiammatori non steroidei riducono la clearance del litio e questo comporta livelli plasmatici elevati e tossicita' da litio. Se si prescrive <nimesulide betaciclodestrina> a un paziente in terapia con litio, occorre monitorare costantemente i livelli di litio. Sono anche state studiate in vivo potenziali interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarina, digossina, cimetidina e un preparato antiacido (una combinazione di idrossido di alluminio e magnesio). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Nimesulide inibisce il CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che vengono metabolizzate da questo enzima possono aumentare se si somministrano in concomitanza con <nimesulide betaciclodestrina>. Occorre cautela se nimesulide viene assunta meno di 24 ore prima o dopo il trattamento con metotressato perche' i livelli sierici di metotressato possono aumentare causando una maggiore tossicita' del farmaco. Dato il loro effetto sulle prostaglandine renali, gli inibitori delle sintetasi delle prostaglandine come nimesulide possono aumentare la nefrotossicita' delle ciclosporine. Effetti di altri farmaci su nimesulide Studi in vitro hanno dimostrato che tolbutamide, acido salicilico e acido valproico spostano la nimesulide dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Nonostante un possibile effetto sui livelli plasmatici di nimesulide, queste interazioni non sono risultate clinicamente significative Avvertenze speciali In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri contattare il medico curante prima di assumere il medicinale. <nimesulide betaciclodestrina> granulato per sospensione orale contiene aspartame fonte di fenilalanina; puo' essere quindi dannoso per pazienti con fenilchetonuria. Gravidanza e allattamento L'uso di <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato nell'ultimo trimestre di gravidanza. Come per gli altri FANS, l'uso di <nimesulide betaciclodestrina> non e' consigliato nelle donne che cercano una gravidanza. Come per gli altri FANS, di cui e' nota l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, nimesulide puo' provocare chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, oliguria, oligoamniosi, maggior rischio di emorragie, inerzia uterina ed edema periferico. Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale in neonati di donne che avevano assunto nimesulide nell'ultimo periodo di gravidanza. Inoltre, studi su conigli hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva atipica e non sono disponibili dati esaurienti sull'uso di <nimesulide betaciclodestrina> nelle donne in gravidanza. Non e' pertanto noto il rischio potenziale per l'uomo e non e' raccomandato prescrivere il farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza. Non e' noto se <nimesulide betaciclodestrina> viene secreto nel latte umano. <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato nelle donne che allattano. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide betaciclodestrina> sulla capacita' di guidare o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che soffrono di capogiri, vertigini o sonnolenza dopo aver assunto <nimesulide betaciclodestrina> dovrebbero astenersi dal guidare o usare macchinari. Dose, modo e tempo di somministrazione <nimesulide betaciclodestrina> deve essere usato per il minor tempo possibile in base alle esigenze cliniche. Adulti: Compresse o granulato per sospensione orale: 400 mg di nimesulide ß-ciclodestrina (= 100 mg di nimesulide) due volte al giorno dopo i pasti. Anziani: nei pazienti anziani non occorre ridurre la dose giornaliera. Bambini (<12 anni): <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato in questi pazienti. Adolescenti (da 12 a 18 anni): sulla base del profilo cinetico negli adulti e delle caratteristiche farmacodinamiche di nimesulide, non e' necessario modificare la dose in questi pazienti. Insufficienza renale: sulla base della farmacocinetica, non e' necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), <nimesulide betaciclodestrina> e' invece controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30ml/min). Insufficienza epatica: l'uso di <nimesulide betaciclodestrina> e' controindicato in pazienti con insufficienza epatica. Sovradosaggio I sintomi associati a sovradosaggio acuto di FANS si limitano di solito a sonnolenza, torpore, nausea, vomito e dolori epigastrici, generalmente reversibili con terapia di supporto. Si possono manifestare emorragie gastrointestinali. Si possono manifestare anche, sia pur raramente, ipertensione, insufficienza renale acuta, insufficienza respiratoria e coma. Dopo ingestione di FANS a dosi terapeutiche sono state riportate reazioni di anafilassi, che si potrebbero manifestare anche dopo sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS i pazienti vanno gestiti con terapie sintomatiche e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione di nimesulide tramite emodialisi: dato il suo grado elevato di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), e' improbabile che la dialisi risulti utile in caso di sovradosaggio. L'emesi e/o il carbone attivo (da 60 a 100 g negli adulti) e/o i catartici osmotici possono essere indicati, se somministrati entro 4 ore in pazienti con sintomi da sovradosaggio o che hanno assunto elevate dosi di nimesulide. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine, l'emodialisi o l'emoperfusione possono non risultare utili a causa del legame elevato con le proteine. Occorre monitorare la funzionalita' renale ed epatica. Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti indesiderati si basa sui risultati di sperimentazioni cliniche controllate* (su circa 7.800 pazienti) e sui dati di farmacovigilanza. I casi riportati classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni Rari Anemia* del sangue Eosinofilia* e sistema linfatico ---------------------------------------------- Molto rari Trombocitopenia Pancitopenia Porpora -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Rari Ipersensibilità* del sistema ---------------------------------------------- immunitario Molto rari Anafilassi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni del Rari Iperkaliemia* metabolismo e della nutrizione -------------------------------------------------------------------- Disturbi psichiatrici Rari Ansia* Nervosismo* Incubi* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Vertigini* del sistema nervoso ---------------------------------------------- Molto rari Mal di testa Sonnolenza Encefalopatia (sindrome di Reye) -------------------------------------------------------------------- Disturbi oculari Rari Visione sfuocata * ---------------------------------------------- Molto rari Disturbi visivi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Vertigini dell'apparato uditivo e vestibolare -------------------------------------------------------------------- Alterazioni cardiache Rari Tachicardia* -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Ipertensione* del sistema vascolare ---------------------------------------------- Rari Emorragia* Fluttuazioni della pressione arteriosa* Vampate di calore * -------------------------------------------------------------------- Alterazioni dell'ap- Non comuni Dispnea* parato respiratorio, ---------------------------------------------- del torace Molto rari Asma e del mediastino Broncospasmo -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Comuni Diarrea* dell'apparato Nausea* gastrointestinale Vomito* ---------------------------------------------- Non comuni Stipsi* Flatulenza* Gastrite* ---------------------------------------------- Molto rari Dolori addominali Dispepsia Stomatite Melena Emorragie gastrointestinali Ulcera e perforazione duodenale Ulcera e perforazione gastrica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Molto rari Epatite del sistema Epatite fulminante (inclusi epatobiliare casi letali) (vedere "Precauzioni Ittero per l'uso") Colestasi -------------------------------------------------------------------- Alterazioni Non comuni Prurito* della cute Eruzioni* e del tessuto Aumento della sudorazione* sottocutaneo ---------------------------------------------- Rari Eritema* Dermatite* ---------------------------------------------- Molto rari Orticaria Edema angioneurotico Edema del viso Eritema multiforme Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica -------------------------------------------------------------------- Alterazioni renali Rari Disuria* e delle vie urinarie Ematuria* Ritenzione urinaria* ---------------------------------------------- Molto rari Insufficienza renale Oliguria Nefrite interstiziale -------------------------------------------------------------------- Disordini generali Non comuni Edema* e alterazioni ---------------------------------------------- del sito di Rari Malessere* somministrazione Astenia* ---------------------------------------------- Molto rari Ipotermia -------------------------------------------------------------------- Indagini Comuni Aumento degli enzimi epatici* diagnostiche -------------------------------------------------------------------- * dati di frequenza ricavati dalle sperimentazioni cliniche Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati. E' importante comunicare al medico o al farmacista la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato anche non descritto nel presente foglio illustrativo. Scadenza e conservazione Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato. Revisione del foglio illustrativo da parte del Ministero della Salute TENERE II MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI Allegato II c FOGLIO ILLUSTRATIVO nimesulide3% gel nimesulide Composizione <nimesulide> 3% gel contiene 3% p/p di nimesulide (1 g di gel contiene 30 mg di nimesulide). Eccipienti: Forma farmaceutica e contenuto Gel per uso cutaneo Tubo da 30 o 50 g di gel al 3% di nimesulide. Categoria farmacoterapeutica Antinfiammatori non steroidei per uso topico. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Produttore e controllore finale Indicazioni terapeutiche Sollievo sintomatico del dolore associato a distorsioni e tendiniti traumatiche acute. Controindicazioni Ipersensibilita' nota a nimesulide o agli altri eccipienti nel gel. Uso in pazienti in cui l'aspirina o altri prodotti farmaceutici che inibiscono la sintesi delle prostaglandine hanno indotto reazioni allergiche come rinite, orticaria o broncospasmo. Uso sulla pelle lacerata o disepitelizzata o in presenza di infezioni locali. Uso insieme ad altre creme topiche. Uso nei bambini al di sotto dei 12 anni. Precauzioni per l'uso <nimesulide>3% gel non va applicato su lesioni cutanee o ferite aperte. <nimesulide>3% gel non deve entrare in contatto con gli occhi o le mucose. In caso di contatto accidentale, lavare subito con acqua. Il prodotto non va assolutamente ingerito. Lavare le mani dopo l'applicazione. Non applicare <nimesulide>3% gel in presenza di medicazioni chiuse. Non usare <nimesulide>3% gel nei bambini al di sotto dei 12 anni (vedere Controindicazioni). Si possono ridurre gli effetti indesiderati usando la dose minima efficace per il minor tempo possibile. Trattare con cautela i pazienti con emorragie gastrointestinali attive o sospetta ulcera peptica, grave insufficienza renale o epatica, gravi patologie della coagulazione o insufficienza cardiaca grave / non controllata. Poiche' <nimesulide>3% gel non e' stato studiato in soggetti ipersensibili, occorre prestare particolare cautela nel trattare pazienti con ipersensibilita' nota ad altri FANS. Non si puo' escludere la possibilita' di insorgenza di ipersensibilita' durante la terapia. Poiche' con altri FANS topici si possono manifestare sensazione di bruciore e, in casi eccezionali, fotodermatite, occorre prestare particolare attenzione anche dopo il trattamento con <nimesulide>3% gel. Ai pazienti va sconsigliata l'esposizione alla luce solare diretta o a lampade abbronzanti per ridurre il rischio di fotosensibilizzazione. Se i sintomi persistono o i disturbi si aggravano, consultare il medico. Interazioni Per via topica, non sono note o previste interazioni tra <nimesulide>3% gel e altri prodotti farmaceutici. Avvertenze speciali Il prodotto contiene paraidrossibenzoati: queste sostanze possono provocare l'insorgenza di reazioni allergiche, generalmente di tipo ritardato, come la dermatite da contatto e, piu' raramente, reazioni di tipo immediato con orticaria e broncospasmo. Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati sull'uso topico di <nimesulide>3% gel nelle donne in gravidanza e allattamento. Pertanto non usare <nimesulide>3% gel in gravidanza o allattamento se non e' assolutamente necessario. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di <nimesulide>3% gel sulla capacita' di guidare e usare macchinari. Dose, modo e tempo di somministrazione Adulti: Applicare 2 o 3 volte al giorno uno strato sottile di <nimesulide>3% gel sulla zona interessata (di solito 3 g, corrispondenti a una striscia lunga 6-7 cm) massaggiando fino a completo assorbimento. Durata del trattamento: 7 - 15 giorni. Bambini al di sotto dei 12 anni: <nimesulide>3% gel non e' stato studiato nei bambini. Non sono state quindi determinate la sicurezza e l'efficacia e il prodotto non va usato nei bambini (vedere Controindicazioni). Sovradosaggio Non si prevedono intossicazioni da nimesulide dovute all'applicazione topica di <nimesulide>3% gel, soprattutto poiche' i livelli plasmatici massimi di nimesulide dopo l'applicazione di <nimesulide>3% gel sono molto inferiori a quelli dopo somministrazione per via sistemica. Effetti indesiderati Il seguente elenco di effetti collaterali si basa su studi clinici in un numero limitato di pazienti in cui sono state riportate lievi reazioni locali. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati. ==================================================================== Alterazioni della cute Comuni Prurito e del tessuto sottocutaneo Eritema (vedi anche "Precauzioni per l'uso") -------------------------------------------------------------------- Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo reduce il rischio di effetti indesiderati. E' importante comunicare al medico o al farmacista la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato anche non descritto nel foglio illustrativo Scadenza e conservazione Vedere la data di scadenza indicate sulla confezione Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza indicate si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato. Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi Centigradi Revisione del foglio illustrativo da parte del Ministero della Salute ====================================== TENERE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI ======================================