Gazzetta n. 260 del 6 novembre 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 2 ottobre 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti immunoglobuline umane normali per uso endovenoso. IL DIRIGENTE GENERALE della valutazione dei medicinali e farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il riordinamento del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della sanita', come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della sanita'; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Vista la linea Guida del Blood Products Working Group del CPMP CPMP/859/95 Rev. 1 del 29 giugno 2000 "Core SPC for Human Normal Immunoglobulin (IVIg) for Intravenous administration"; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza della Commissione unica del farmaco resa nella riunione del 7 novembre 2001 relativo alle modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso; Acquisito il parere favorevole della Commissione unica del farmaco resa nella seduta del 5 maggio 2002; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di immunoglobuline umane normali per uso endovenoso: Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso, di integrare gli stampati, in conformita' a quanto stabilito dalla linea guida allegata che costituisce parte del presente decreto, mantenendo unicamente le indicazioni terapeutiche gia' autorizzate per ciascun prodotto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto di produzione successivo all'entrata in vigore del presente decreto. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso, autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 2 ottobre 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato LINEA GUIDA EMEA PER LA REDAZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DELLE SPECIALITA' MEDICINALI A BASE DI IMMUNOGLOBULINE UMANE NORMALI PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG). La presente linea guida riguarda le immunoglobuline umane normali per somministrazione endovenosa definite dalla monografia 0918 della Farmacopea europea. Essa non e' applicabile a prodotti intenzionalmente preparati per contenere frammenti di IgG o IgG chimicamente modificate. 1. Nome della specialita' medicinale. {Nome commerciale "dosaggio" forma farmaceutica}. 2. Composizione qualitativa e quantitativa. Immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IVIg). {Informazioni specifiche sulla composizione quantitativa del prodotto. Includono: sottoclasse di IgG, contenuto di proteine umane e contenuto minimo di IgG (es.: proteine umane x g/l delle quali almeno y% di IgG), contenuto massimo di IgA}. Per gli eccipienti vedi 6.1 3. Forma farmaceutica. {Prodotto specifico}. 4. Informazioni cliniche. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva in: Sindromi da immunodeficienza primaria quali: agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia; immunodeficienza variabile comune; immunodeficienza combinata grave; sindrome di Wiskott Aldrich. Mieloma o leucemia linfatica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti. Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti. Immunomodulazione. Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristino della conta piastrinica. Sindrome di Guillain Barre' Morbo di Kawasaki Trapianto allogenico di midollo osseo Altre indicazioni approvate del prodotto. 4.2. Posologia e modalita' di somministrazione. Posologia. La dose e lo schema terapeutico dipendono dall'indicazione. Nella terapia sostitutiva puo' essere necessario individualizzare il dosaggio per ogni paziente in relazione alla risposta farmacocinetica e clinica. Gli schemi di trattamento riportati di seguito sono forniti come linee guida. Terapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria. Lo schema di trattamento dovrebbe indurre il raggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di almeno 4-6 g/l. Dopo l'inizio della terapia sono necessari da tre a sei mesi per il raggiungimento dell'equilibrio. La dose di partenza raccomandata e' 0,4-0,8 g/kg seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane. La dose richiesta per raggiungere un livello di 6 g/l e' dell'ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. Una volta raggiunto lo stato stazionario l'intervallo di dosaggio varia tra 2 e 4 settimane. Dovrebbero essere misurati i livelli plasmatici in modo da aggiustare la dose e l'intervallo di dosaggio. Terapia sostitutiva in caso di mieloma o leucemia linfatica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti: terapia sostitutiva in bambini con AIDS e infezioni ricorrenti. La dose raccomandata e' 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. Porpora trombocitopenica idiopatica. Trattamento di un episodio acuto: 0,8-1 g/kg il primo giorno. Il trattamento puo' essere ripetuto per una volta entro tre giorni, oppure possono essere somministrati 0,4 g/kg/die per 2-5 giorni. Il trattamento puo' essere ripetuto in caso di recidiva. Sindrome di Guillain Barre'. 0,4 g/kg/die per 3-7 giorni. Nei bambini l'esperienza e' limitata. Morbo di Kawasaki. La dose raccomandata e' di 1,6-2,0 g/kg in dosi frazionate nel corso di 2-5 giorni o 2 g/kg come dose singola. I pazienti dovrebbero ricevere trattamento concomitante con acido acetilsalicilico. Trapianto allogenico di midollo osseo. Il trattamento con immunoglobuline umane normali puo' essere utilizzato come parte della terapia di condizionamento e dopo il trapianto. Per il trattamento delle infezioni e nella profilassi della malattia da trapianto contro ospite, il dosaggio viene adattato individualmente. La dose iniziale e' normalmente 0,5 g/kg/settimana, iniziando sette giorni prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il trapianto. In caso di persistente deficit di produzione di anticorpi, e' raccomandato il dosaggio di 0,5 g/kg/mese fino al ritorno alla norma del livello degli anticorpi. I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella seguente: ===================================================================== | | Frequenza di Indicazione | Dose | somministrazione ===================================================================== Terapia sostitutiva |dose iniziale: 0,4-0,8|ogni 2-4 settimane per nella immunodeficienza| g/kg mantenimento: |ottenere un livello di primaria | 0,2-0,8 g/kg |IgG di almeno 4-6 g/l --------------------------------------------------------------------- Terapia sostitutiva | |ogni 3-4 settimane per nella immunodeficienza| |ottenere un livello di secondaria | 0,2-0,4 g/kg |IgG di almeno 4-6 g/l --------------------------------------------------------------------- Bambini con AIDS | 0,2-0,4 g/kg |ogni 3-4 settimane --------------------------------------------------------------------- Immunomodulazione: | | --------------------------------------------------------------------- | |al giorno 1, Porpora | |possibilmente ripetuto trombocitopenica | |una sola volta entro 3 idiopatica | 0,8-1 g/kg |giorni --------------------------------------------------------------------- | o | --------------------------------------------------------------------- | 0,4 g/kg/die |per 2-5 giorni --------------------------------------------------------------------- Sindrome di Guillain | | Barre' | 0,4 g/kg/die |per 3-7 giorni --------------------------------------------------------------------- | |in piu' dosi per 2-5 | |giorni in associazione | |con acido Morbo di Kawasaki | 1,6-2 g/kg |acetilsalicilico --------------------------------------------------------------------- | o | --------------------------------------------------------------------- | |in un'unica dose in | |associazione con acido | 2 g/kg |acetilsalicilico --------------------------------------------------------------------- Trapianto allogenico | | di midollo osseo: | | --------------------------------------------------------------------- Trattamento delle | | infezioni e profilassi| | della malattia da | |ogni settimana dal trapianto contro | |giorno 7 fino a 3 mesi ospite | 0,5 g/kg |dopo il trapianto --------------------------------------------------------------------- Persistente deficit di| |ogni mese fino al produzione di | |ritorno alla norma del anticorpi | 0,5 g/kg |livello degli anticorpi Modalita' di somministrazione. Le immunoglobuline umane normali dovrebbero essere infuse per via endovenosa con una velocita' iniziale di {Prodotto specifico - in ml/kg/ora per (Prodotto specifico - tempo)} ora. Se ben tollerate, la velocita' di somministrazione puo' essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di {Prodotto specifico - in ml/kg/hr}. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilita' a uno qualsiasi dei componenti. Ipersensibilita' alle immunoglobuline omologhe (Prodotto specifico - specialmente in casi molto rari di carenza di IgA quando il paziente ha anticorpi anti-IgA "selezionare la dizione appropriata allo specifico prodotto"). 4.4. Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'uso. Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocita' di infusione. La velocita' di infusione raccomandata riportata in "4.2 Modalita' di somministrazione" deve essere rigorosamente rispettata. I pazienti devono essere attentamente monitorati e osservati per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo durante il periodo di infusione. Alcune reazioni avverse possono presentarsi piu' frequentemente: in caso di alta velocita' di infusione; in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA; in pazienti che ricevono immunoglobuline umane normali per la prima volta o, in rari casi, quando la specialita' contenente immunoglobuline umani normali viene sostituita o quando il trattamento e' stato sospeso per piu' di otto settimane. Vere reazioni di ipersensibilita' sono rare. Queste possono manifestarsi nei rari casi di deficienza di IgA con anticorpi anti-IgA. Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una caduta della pressione sanguigna con reazione anafilattica anche in pazienti che precedentemente avevano tollerato un trattamento con immunoglobuline umane normali. Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi: che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane normali iniettando inizialmente il prodotto lentamente (specificare la specifica velocita' per ciascun prodotto {ml/kg/min}); che i pazienti siano attentamente monitorati per evidenziare la comparsa di eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti che non hanno mai ricevuto in precedenza immunoglobuline umane normali, i pazienti ai quali una specialita' contenente immunoglobuline umani normali sia stata sostituita con un'altra o i pazienti in cui sia trascorso un lungo periodo di tempo dall'infusione precedente, dovrebbero essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter evidenziare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti dovrebbero essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione; che il contenuto di glucosio ({x}glg di IgG) venga tenuto in considerazione nel caso di pazienti con diabete latente, nei quali potrebbe presentarsi una glicosuria transitoria, nei diabetici, o nei pazienti in dieta ipoglucidica. In pazienti trattati con IVIg sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati individuati fattori di rischio quali preesistente insufficienza renale, diabete mellito, eta' superiore ai 65 anni, ipovolemia, sovrappeso o assunzione concomitante di medicinali nefrotossici. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede: adeguata idratazione prima di iniziare l'infusione di IVIg; monitoraggio della produzione di urina; monitoraggio dei livelli di creatinina serica; di evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa. In caso di disfunzione renale, dovrebbe essere considerata la sospensione di IVIg. Anche se casi di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono stati associati all'uso di molte specialita' registrate a base di IVIg, quelle contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano una quota preponderante dell'intero numero. Nei pazienti a rischio, dovrebbe essere considerato l'uso di IVIg non contenenti saccarosio. In caso di reazioni avverse, e' necessario o ridurre la velocita' di infusione o interrompere l'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravita' degli effetti indesiderati. In caso di shock, il trattamento dovrebbe seguire le linee guida per la terapia dello shock. Quando si somministrano specialita' medicinali ottenute da sangue o plasma umano, non e' possibile escludere completamente la comparsa di patologie infettive conseguenti alla trasmissione di agenti infettivi. Cio' risulta applicabile anche a patogeni di natura sconosciuta. Il rischio di trasmissione di agenti infettivi e' comunque ridotto da: selezione dei donatori mediante visita medica e screening delle donazioni per i tre virus maggiormente patogeni, HIV, HCV, HBV; verifica dell'eventuale presenza di materiale genomico per HCV nei pool di plasma; procedure di rimozione/inattivazione incluse nel processo di produzione che siano state validate utilizzando virus modello e siano considerate efficaci per HIV, MCV e HBV. Le procedure di rimozione/inattivazione dei virus potrebbero risultare di valore limitato contro virus privi di involucro quali il virus dell'epatite A o il parvovirus B19. Nell'interesse dei pazienti, si raccomanda, se possibile, ogni volta che "nome commerciale del prodotto" viene loro somministrato, di registrare il nome commerciale del prodotto ed il numero di lotto di produzione. 4.5. Interazione con altre specialita' medicinali e altre forme di interazione. Vaccini a base di virus vivi attenuati. La somministrazione di immunoglobuline puo' interferire per un periodo di almeno 6 settimane e fino a un massimo di 3 mesi con l'efficacia di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, bisognerebbe far trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di procedere a vaccinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. In caso di morbillo, l'interferenza puo' persistere fino ad un anno. Di conseguenza bisognerebbe controllare il titolo anticorpale dei pazienti trattati con il vaccino per il morbillo. Interferenze con analisi sierologiche. Dopo l'iniezione di immunoglobuline l'aumento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue dei pazienti puo' indurre risultati positivi fuorvianti nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, es.: A, B, D puo' interferire con alcune analisi serologiche (conta dei reticolociti, aptoglobina, test di Coombs). 4.6. Gravidanza e allattamento. La sicurezza di questa specialita' medicinale per l'uso durante la gravidanza non e' stata stabilita in studi chimici controllati e, quindi, essa dovrebbe essere somministrata con cautela alle donne gravide e alle madri in allattamento. L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce l'assenza di effetti dannosi sul corso della gravidanza, o sul feto e sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato. 4.7. Effetti sulla abilita' di guidare e di usare macchine. Non sono stati osservati effetti sulla abilita' di guidare e di usare macchine. 4.8. Effetti indesiderati. Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali brividi, ipertermia, mal di testa, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare. Raramente le immunoglobuline umane normali possono indurre una riduzione della pressione sanguigna e in casi isolati, shock anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato ipersensibilita' a precedenti somministrazioni. Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, isolati casi di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie. Sono stati osservati aumento della creatininemia e/o insufficienza renale acuta. Eventi trombotici sono stati riportati negli anziani, in pazienti con segni di ischemia cerebrale o cardiaca, e in pazienti sovrappeso e marcatamente ipovolemici. 4.9. Sovradosaggio. Il sovradosaggio puo' provocare un sovraccarico di fluidi e iperviscosita', in particolare in pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o i pazienti con compromissione della funzionalita' renale. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali, per somministrazione intravascolare, codice ATC: J06BA02. Le immunoglobuline umane normali contengono principalmente immunoglobuline G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. Le immunoglobuline umane normali contengono gli anticorpi della classe IgG presenti nella popolazione normale. Vengono di solito preparate da pools di plasma provenienti da non meno di 1000 donazioni. Posseggono una distribuzione di sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questa specialita' medicinale possono riportare a valori normali livelli patologicamente ridotti di immunoglobuline G. Il meccanismo di azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non e' del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. Dopo somministrazione endovenosa le immunoglobuline umane normali sono immediatamente e completamente biodisponibili nella circolazione del ricevente. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida tra il plasma e i fluidi extravascolari, l'equilibrio tra compartimenti intra e extravascolari viene raggiunto approssimativamente dopo 3-5 giorni. Le immunoglobuline umane normali hanno una emivita di circa {x}giorni (inserire i dati del prodotto specifico). Questa emivita puo' variare da paziente a paziente, in particolare nell'immunodeficienza primaria. Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. [Prodotto specifico]. 6. Informazioni farmaceutiche. 6.1. Elenco degli eccipienti. [Prodotto specifico. Quando applicabile, dovrebbe essere riportata la quantita' di albumina aggiunta come stabilizzante (Farmacopea europea, regole per l'etichettatura)]. 6.2. Incompatibilita'. Questa specialita' medicinale non deve essere miscelata con altre specialita' medicinali. [Prodotto specifico]. 6.3. Stabilita'. [Prodotto specifico]. 6.4. Precauzioni speciali per la conservazione. [Prodotto specifico]. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. [Prodotto specifico]. 6.6. Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento. [Prodotto specifico]. Il prodotto dovrebbe essere portato a temperatura ambiente o temperatura corporea prima dell'uso. "La totale ricostituzione dovrebbe essere ottenuta entro [Prodotto specifico]". Di solito la soluzione e' trasparente o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentino precipitati. I prodotti disciolti dovrebbero essere controllati visivamente per la presenza di particelle in sospensione o di colorazione anormale prima della somministrazione. Il prodotto inutilizzato e i residui dovrebbero essere smaltiti in accordo con le leggi nazionali. 7. Titolare dell'autorizzazione alla immissione in commercio. {Nome e indirizzo}. 8. Numero(i) del registro delle specialita' medicinali della comunita' numero di autorizzazione alla immissione in commercio. [Il titolo dipende dalla procedura di autorizzazione del prodotto: centralizzata o nazionale o attraverso mutuo riconoscimento]. [Prodotto specifico]. 9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione. 10. Data della revisione del testo.