Gazzetta n. 192 del 17 agosto 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE COMUNICATO Pubblicazione delle specifiche tecniche comuni dei dispositivi medico-diagnostici in vitro di cui all'allegato II dell'elenco A del decreto legislativo n. 332 del 2000. Conformamente a quanto previsto nell'art. 6, comma 4, del decreto legislativo n. 332/2000 si riportano, in allegato 1, le specifiche tecniche comuni per i dispositivi medico diagnostici in vitro di cui all'allegato II, elenco A, del predetto decreto legislativo, adottate con decisione della Commissione del 7 maggio 2002, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale delle Comunita' europee del 16 maggio 2002.   ALLEGATO 1 STC - SPECIFICHE TECNICHE COMUNI PER I DISPOSITIVI MEDICO-DIAGNOSTICI IN VITRO CAMPO DI APPLICAZIONE le presenti specifiche tecniche comuni si applicano ai dispositivi di cui all'allegato II, elenco A: - reagenti e prodotti reattivi, compresi i materiali associati per la taratura e il controllo, per la determinazione dei seguenti gruppi sanguigni: sistema ABO, fattore Rh (C, c, D, E, e,) anti-Kell, - reagenti e prodotti reattivi, compresi i materiali associati per la taratura e il controllo, per la rilevazione, l'accertamento e la quantificazione in campioni umani di marcatori dell'infezione da HIV (HIV 1 e 2), HTLV I e II e dell'epatite B, C e D. DEFINIZIONI Sensibilita' (diagnostica) Probabilita' che il dispositivo fornisca un risultato positivo in presenza del marcatore bersaglio. Vero positivo Un campione noto come positivo per il marcatore bersaglio e classificato correttamente dal dispositivo. Falso negativo Un campione noto come positivo per il marcatore bersaglio e classificato erroneamente dal dispositivo Specificita' (diagnostica) Probabilita' che il dispositivo fornisca un risultato negativo in assenza del marcatore bersaglio Falso positivo Un campione noto come negativo per il marcatore bersaglio e classificato erroneamente dal dispositivo Vero negativo Un campione noto come negativo per il marcatore bersaglio e classificato correttamente dal dispositivo Sensibilita' analitica Nell'ambito delle STC puo' essere espressa come limite di rilevazione, cioe' la piu' piccola quantita' del marcatore bersaglio che puo' essere determinata con precisione Specificita' analitica La capacita' del metodo di determinare esclusivamente il marcatore bersaglio. Tecniche per l'amplificazione degli acidi nucleici (NAT) Nel contesto di questo documento il termine "NAT" e' usato per i test di rilevazione e/o quantificazione degli acidi nucleici mediante amplificazione di una sequenza bersaglio o di un segnale o mediante ibridazione Test rapido In questo contesto con il termine "test rapido" s'intendono quei test che possono solo essere utilizzati singolarmente o in piccole serie e che sono stati concepiti per fornire un risultato rapido per il controllo "presso il paziente" Robustezza La robustezza di una procedura analitica e' la misura della sua capacita' di non essere influenzata da piccole ma volute variazioni dei parametri del metodo e fornisce un indicazione della sua affidabilita' durante l'uso normale Tasso globale d'errore del sistema Il tasso globale d'errore del sistema e' la frequenza di fallimenti quando l'intero processo e' eseguito come prescritto dal fabbricante 3 SPECIFICHE TECNICHE COMUNI (STC) PER I PRODOTTI DI CUI ALL'ALLEGATO II, ELENCO A DELLA DIRETTIVA 98/79/CE 3 1 STC per la valutazione delle prestazioni dei reagenti e dei prodotti reattivi per la rilevazione, la conferma e la quantificazione in campioni umani dei marcatori di infezione da HIV (HIV-1 e HIV-2), HTLV-1 e II ed epatite B, C e D. I principi generali 3 1 1 Tutti i dispositivi pei l'identificazione delle infezioni virali, immessi sul mercato come test di "screening" e/o come test per diagnosi devono rispondere agli stessi requisiti di sensibilita' e specificita' (tabella 1) 3 1 2 I dispositivi destinati dal fabbricante all'analisi di liquidi biologici diversi da siero/plasma, ad esempio urina, saliva, ecc. devono soddisfare gli stessi requisiti di sensibilita' e specificita' delle STC. La valutazione delle prestazioni deve essere effettuata su campioni degli stessi soggetti in entrambi i test da approvare e in un'analisi del rispettivo siero o plasma. 3 1 3 I dispositivi destinati dal fabbricante all'autodiagnosi, cioe' ad essere utilizzati a domicilio, devono soddisfare gli stessi requisiti di sensibilita' e specificita' delle STC dei corrispondenti dispositivi per uso professionale. Le parti pertinenti della valutazione delle prestazioni sono eseguite (o ripetute) da appropriati utenti "profani" per vonvalidare il funzionamento dei dispositivo e le istruzioni per l'uso 3 1 4 Tutte le valutazioni devono essere effettuate per confronto diretto con un dispositivo gia' in uso che abbia prestazioni accettabili. Stabilita la marcatura CE dei dispositivi diagnostici in vitrio, il dispositivo utilizzato per il confronto reca la marcatura CE, se e' in commercio al momento della valutazione delle prestazioni 3 1 5. Qualora dalla valutazione appaiano risultati di test discordanti, le discordanze devono essere per quanto possibile risolte, ad esempio: - effettuando test complementari sul campione discordante, - utilizzando altri metodi o altri marcatori, - riesaminando lo stato clinico e la diagnosi del paziente, - sottoponendo a test campioni successivi. 3 1 6 Le valutazioni delle prestazioni sono effettuate su una popolazione equivalente alla popolazione europea 3 1 7 I campioni positivi utilizzati nella valutazione delle prestazioni sono selezionati in modo da riflettere diverse fasi della malattia, diversi modelli anticorpali, diversi genotipi e sottotipi ecc. 3 1 8 Per quanto riguarda i dispositivi utilizzati per i test del sangue (ad eccezione dei test HbsAg), tutti i campioni vero-positivi devono risultare positivi al test effettuato con il dispositivo a cui deve essere apposta la marcatura CE (tabella 1). Per i test HBsAg, le prestazioni complessive del nuovo dispositivo devono essere almeno equivalenti a quelle di un dispositivo gia' in uso (cfr principio 3.1.4). La sensibilita' del test diagnostico nella fase precoce dell'infezione (sieroconversione) deve riflettere "lo stato dell'arte". I risultati di ulteriori test effettuati sugli stessi o su altri panel di sieroconversione dall'organismo notificato o dal fabbricante devono confermare i dati iniziali della valutazione delle prestazioni (tabella 1) 3 1 9 I campioni negativi utilizzati in una valutazione delle prestazioni sono definiti in modo da rappresentare le popolazioni bersaglio a cui il test e' destinato, ad esempio donatori di sangue, pazienti ricoverati, donne in gravidanza ecc. 3 1 10 Per le valutazioni delle prestazioni dei test di "screening" (tabella 1), le popolazioni di donatori di sangue esaminate devono provenire da almeno due centri trasfusionali e consistere in donazioni di sangue consecutive, non selezionate in modo da escludete i donatori alla prima donazione 3 1 11 Se non diversamente specificato nelle tabelle allegate, i dispositivi presentano una specificita' almeno del 99,5% per le donazioni di sangue. La specificita' e' calcolata sulla base della frequenza di risultati ripetutamente reattivi (cioe' "falso-positivi") tra i donatori di sangue negativi per il relativo marcatore 3 1 12 La valutazione delle prestazioni dei dispositivi mira, tra l'altro, a determinare l'effetto di eventuali sostanze interferenti, dipendenti in certa misura dalla composizione dei reagenti e dalla configurazione del test. Tali sostanze sono identificate nel quadro dell'analisi dei rischi prevista dai requisiti essenziali per ogni nuovo dispositivo; possono comprendere, ad esempio: - campioni rappresentanti infezioni "affini", - campioni provenienti da donne multipate (donne che hanno avuto piu' di una gravidanza) o da pazienti positivi per il fattore reumatoide, - per gli antigeni ricombinanti, anticorpi umani contro i componenti del sistema di espressione, ad esempio anti-E coli o anti-lievito, 3 1 13 Per i dispositivi destinati dal fabbricante ad essere utilizzati con il siero e il plasma, la valutazione delle prestazioni deve dimostrare l'equivalenza tra siero e plasma. La dimostrazione deve essere effettuata per almeno 50 donazioni 3 1 14 Per i dispositivi destinati dal fabbricante ad essere utilizzati con il plasma, la valutazione delle prestazioni deve verificare le prestazioni del dispositivo utilizzando tutti i coagulanti indicati dal fabbricante per l'uso del dispositivo. La dimostrazione deve essere effettuata per almeno 50 donazioni 3 1 15 Nel quadro dell'analisi dei rischi richiesta, il tasso globale d'errore del sistema che porta a risultati falso-negativi e' determinato in base a test ripetuti su campioni a bassa positivita' 3 2 Requisiti supplementari per le tecniche di amplificazione degli acidi nucleici (NAT) I criteri per la valutazione delle prestazioni dei tesi NAT sono presentati nella tabella 2 3 2 1 Per i tesi di amplificazione di una sequenza bersaglio, un controllo di funzionalita' per ogni campione di test (controllo interno) rispecchia lo stato dell'arte. Tale controllo e', per quanto possibile, utilizzato nel corso dell'intero processo: estrazione, amplificazione/ibridazione, rilevazione 3 2 2 La sensibilita' analitica (limite di rilevazione) per i test NAT e' espressa da un valore limite positivo del 95%, corrispondente alla concentrazione dell'analita per la quale il 95% dei test da' un risultato positivo, dopo diluizioni successive di un materiale di riferimento internazionale, ad esempio uno standard OMS o materiali di riferimento tarati 3 2 3 La rilevazione del genotipo e' dimostrata da una appropriata convalida della concezione del "primei" o della sonda ed e' inoltre convalidata mediante test effettuati su campioni di genotipi caratterizzati 3 2 4 I risultati del NAT quantitativi sono conformi a standard internazionali o a materiali di riferimento calibrati, se disponibili, e sono espressi in unita' internazionali utilizzate nello specifico campo di applicazione 3 2 5 I test NAT possono essere utilizzati per individuare virus in campioni negativi per gli anticorpi, ossia campioni di pre-sieroconversione. Il comportamento dei virus in immuno-complessi puo' essere diverso da quello dei "virus liberi" ad esempio nella fase di centrifugazione. E' quindi importante che negli studi di robustezza siano compresi campioni negativi per anticorpi ("pre-sieroconversione") 3 2 6 Per la ricerca delle potenziali reazioni incrociate, durante gli esami di robustezza devono essere effettuati almeno cinque test alternando campioni ad alta positivita' e negativita'. I campioni ad alta positivita' devono includere campioni con titoli virali naturalmente elevati 3 2 7 Il tasso globale d'errore del sistema che porta a risultati falso-negativi e' determinato in base a test ripetuti su campioni a bassa positivita', che devono contenere una concentrazione virale equivalente a 3 x 95% della concentrazione virale limite positiva 3 3 STC per il controllo del rilascio, da parte del fabbricante, di reagenti e di prodotti reattivi per la rilevazione, la conferma e la quantificazione in campioni umani dei marcatori di infezione da HIV (HIV-1 e HIV-2), HTLV-I e II, ed epatite B, C e D (solo test immunologici) 3.3 1 I criteri per il controllo del rilascio da parte del fabbricante assicurano che ogni lotto identifichi in modo coerente i relativi antigeni, epitopi e anticorpi 3 3 2 Il controllo del rilascio dei lotti da parte del fabbricante comprende almeno 100 campioni negativi per l'analita corrispondente 3 4 STC per la valutazione delle prestazioni dei reagenti e dei prodotti reattivi per la determinazione degli antigeni dei gruppi sanguigni: sistema ABO (A, B), sistema Rh (C, c, D, E, e) e Kell (K) I criteri per la valutazione delle prestazioni dei reagenti e dei prodotti reattivi per la determinazione dei gruppi sanguigni: sistema ABO (A, B), sistema Rh (C, c, D, E, e) e Kell (K) sono presentati nella tabella 9. 3 4 1 Tutte le valutazioni delle prestazioni sono effettuate per confronto diretto con un dispositivo gia' in uso che abbia prestazioni accettabili. Il dispositivo usato per il confronto reca la marcatura CE, se e' in commercio al momento della valutazione delle prestazioni 3 4 2 Qualora dalla valutazione appaiano risultati di test discordanti, le discordanze devono essere per quanto possibile risolte, ad esempio: - effettuando test complementari sul campione discordante, - utilizzando altri metodi 3 4 3 .................................. della prestazione sono effettuate su una popolazione equivalente alla popolazione europea 3 4 4 I campioni positivi utilizzati per la valutazione delle prestazioni sono selezionati in modo da riflettere l'espressione di antigeni varianti e deboli 3 4 5 La valutazione delle prestazioni dei dispositivi mira, tra l'altro, a determinare l'effetto di eventuali sostanze interferenti, dipendenti in certa misura dalla composizione dei reagenti e dalla configurazione del test. Tali sostanze sono identificate nel quadro dell'analisi dei rischi prevista dai requisiti essenziali per ogni nuovo dispositivo. 3 4 6 Per i dispositivi destinati dal fabbricante ad essere utilizzati con il plasma, la valutazione delle prestazioni deve verificare le prestazioni del dispositivo utilizzando tutti i coagulanti indicati dal fabbricante per l'uso del dispositivo. La dimostrazione deve essere effettuata per almeno 50 donazioni 3 5 STC per il controllo del rilascio, da parte del fabbricante, di reagenti e di prodotti reattivi per la determinazione degli antigeni dei gruppi sanguigni: sistema ABO (A, B), Sistema Rh (C, c, D, E, e) e Kell (K) 3 5 1 I criteri per il controllo del rilascio da parte del fabbricante assicurano che ogni lotto identifichi in modo coerente i relativi antigeni, epitopi e anticorpi 3 5 2 I requisiti per il controllo del rilascio dei lotti da parte del fabbricante sono riportati nella tabella 10 ----> Vedere Allegato da pag. 52 a pag. 60 della G.U. <----