Gazzetta n. 172 del 24 luglio 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 4 luglio 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti buprenorfina cloridrato indicata nel trattamento del dolore acuto e cronico di intensita' medio-elevata di diversa origine e tipo. IL DIRIGENTE GENERALE del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000, n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza del 19 marzo 2002 e del 4 giugno 2002, che dispone la modifica degli stampati relativi ai medicinali contenenti buprenorfina come principio attivo; Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 19 marzo 2002 e del 2 luglio 2002, con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo buprenorfina; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di buprenorfina; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo buprenorfina cloridrato indicata nel trattamento del dolore acuto e cronico di intensita' medio-elevata di diversa origine e tipo, di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto; per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo buprenorfina autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 4 luglio 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilita' verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, grave insufficienza respiratoria, grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale; alcoolismo acuto o delirium tremens, trattamento contemporaneo con anti-MAO; ipertensione endocranica. Bambini di eta' inferiore ai 12 anni, allattamento, generalmente controindicato in gravidanza (vedere 4.6. Gravidanza e allattamento). 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. Poiche' BUPRENORFINAC puo' causare occasionalmente depressione respiratoria, e' opportuno usare cautela quando si trattano pazienti con disturbi respiratori e/o alterata funzionalita' respiratoria. L'associazione di buprenorfina soprattutto se a dosaggi elevati, con benzodiazepine puo' potenziare la depressione di origine centrale con conseguenze anche fatali. Nel trattamento di pazienti ambulatoriali va tenuto presente che la buprenorfina puo' causare sonnolenza e attenuazione della vigilanza, per cui sono rischiose attivita' che richiedono particolare attenzione, come la guida di autoveicoli, l'uso di macchinari, ecc. In pazienti con disfunzioni epatiche e renali il farmaco va usato con prudenza. Un ridotto metabolismo epatico della buprenorfina in presenza di danno epatico esteso, sembra infatti condizionare maggiori effetti collaterali. Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalita' epatica e casi di necrosi epatica ed epatite con ittero che si sono risolti in genere in modo favorevole. Quando si sospetta un evento epatico e la causalita' e' sconosciuta, e' necessaria una ulteriore valutazione. Se si sospetta che la buprenorfina possa essere la causa della necrosi epatica o dell'ittero, si deve sospendere la sua somministrazione, con la rapidita' consentita dalle condizioni del paziente. Se si continua il trattamento farmacologico, si deve monitorare attentamente la funzionalita' epatica. Sebbene a seguito dell'uso del prodotto non siano stati segnalati casi di stipsi, in via prudenziale, nei soggetti con stipsi ostinata il farmaco va usato con cautela. Come tutti gli analgesici oppioidi, BUPRENORFINAC va somministrato con cautela ai pazienti che debbono subire interventi chirurgici sulle vie biliari, potendosi verificare spasmo dello sfintere di Oddi. In soggetti che fanno uso di stupefacenti, data l'azione antagonista della buprenorfina, possono manifestarsi sintomi d'astinenza. In considerazione della caratteristica di analgesico agonista e antagonista, il rischio di assuefazione e' per BUPRENORFINAC estremamente modesto. Va comunque posta attenzione nella prescrizione del preparato a pazienti con instabilita' emotiva e in quelli con precedenti di farmacodipendenza. Tali pazienti vanno attentamente seguiti nelle terapie protratte (malattie croniche), in cui peraltro, specie se il farmaco e' autosomministrato, il medico dovrebbe prendere le debite precauzioni per evitare aumenti pericolosi delle dosi e della frequenza delle somministrazioni, causati dalla tendenza del malato ad impiegare l'analgesico per prevenire l'insorgenza del dolore. Come in ogni farmacoterapia, nei trattamenti a lungo termine va data la preferenza alla somministrazione orale (BUPRENORFINAC compresse sublinguali). Tenere fuori dalla portata dei bambini. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Puo' risultare potenziata l'azione di analgesici, sedativi centrali e farmaci che deprimono la respirazione, nonche' dell'alcool. In particolare l'associazione di buprenorfina, soprattutto se a dosaggi elevati, con benzodiazepine, anch'esse usate ad alti dosaggi ed impropriamente, puo' potenziare la depressione respiratoria di origine centrale, con conseguenze anche fatali; percio' le dosi devono essere adattate individualmente ed il paziente deve essere monitorato con attenzione. Gli analgesici narcotici interagiscono anche con gli anti-MAO, che ne inibirebbero il metabolismo in sede epatica. L'associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico per evitare inattesi effetti indesiderati da interazione. Uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo, ha evidenziato un aumento delle concentrazioni di bruprenorfina e norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con buprenorfina devono essere attentamente monitorati. Potrebbe essere infatti necessaria una riduzione della dose se farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, gestodene, TAO, gli inibitori delle proteasi del virus HIV ritonavir, indinavir e saquinavir) sono somministrati in concomitanza. L'interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non e' stata studiata; tuttavia si raccomanda che i pazienti in terapia con buprenorfina siano attentamente monitorati se trattati in concomitanza con induttori enzimatici quali, ad esempio, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e rifampicina. 4.6. Gravidanza ed allattamento. Gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' a livello della funzione riproduttiva (v. sezione 5.3). Il potenziale rischio per l'uomo non e' noto. Verso la fine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza puo' provocare sindrome da astinenza nel neonato. BUPRENORFINA e' pertanto controindicata durante la gravidanza. Allattamento. Come evidenziato negli studi sui ratti, la buprenorfina puo' potenzialmente inibire la secrezione o la produzione di latte. Inoltre, poiche' la buprenorfina viene secreta nel latte materno, l'uso di buprenorfina durante l'allattamento al seno e' controindicato. 4.7. Effetto sulla capacita' di guidare e di usare macchinari. Va tenuto presente che la buprenorfina puo' causare sonnolenza e attenuazione della vigilanza, per cui sono rischiose attivita' che richiedono particolare attenzione, come la guida di autoveicoli, l'uso di macchinari, ecc. 4.8. Effetti indesiderati. La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di tollerabilita' del paziente, che e' piu' elevata nei tossicodipendenti che nella popolazione generale. Gli effetti indesiderati osservati piu' frequentemente sono riassunti nella seguente tabella: Classe di sistema/organo Disturbi del sistema nervoso centrale: sedazione; sonnolenza; capogiri /vertigini; nausea. Disturbi dell'apparato gastrointestinale: vomito. Disturbi dell'apparato respiratorio: depressione respiratoria. Disturbi dell'apparato visivo: miosi. Disturbi dell'apparato cardio circolatorio: ipotensione. Disturbi dell'apparato in generale: cefalea; sudorazione. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con una frequenza inferiore all'1% dei pazienti: confusione, euforia, debolezza/affaticamento, secchezza delle fauci, irritabilita', depressione, discorsi incoerenti, parestesia, ipertensione, tachicardia, bradicardia, costipazione, dispnea, cianosi, prurito, diplopia, anomalie visive, ritenzione urinaria, tinnito, congiuntivite, blocco di Wenckebac, psicosi. Altri effetti osservati raramente includono: allucinazioni, spersonalizzazione, coma, dispepsia, apnea, eruzione cutanea, tremori, pallore, perdita di appetito, disforia/irrequietezza, diarrea, orticaria, convulsioni/mancanza di coordinazione muscolare, svenimento e insonnia. Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati segnalati rari casi di alterazione della funzionalita' epatica, che si sono risolti in genere in modo favorevole. Sono stati riportati casi di: necrosi epatica ed epatite (vedere 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) e depressione respiratoria (vedere 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la somministrazione iniziale di buprenorfina puo' produrre un effetto di astinenza simile a quello associato a naloxone. 4.9. Sovradosaggio. La buprenorfina sembra possedere un ampio margine di sicurezza, a causa delle sue proprieta' di agonista/antagonista oppiaceo parziale. Sintomi: in linea di principio, in caso di sovradosaggio della buprenorfina, ci si deve attendere sintomi simili a quelli di altri oppioidi ad azione centrale. Questi comprendono: depressione respiratoria, sedazione, sonnolenza, nausea, vomito, collasso cardiovascolare, miosi marcata. Il principale sintomo che richiede intervento e' la depressione respiratoria che potrebbe evolvere fino all'arresto respiratorio con il rischio di morte. L'altro sintomo che potrebbe essere pericoloso e' il vomito, di cui si deve prevenire l'aspirazione. Trattamento: nel caso di un sovradosaggio accidentale il paziente deve essere monitorato attentamente prestando particolare attenzione allo status respiratorio e cardiaco e devono essere usate misure di supporto adeguate. Utilizzare le misure di emergenza generali, compreso il trasferimento del paziente in unita' di rianimazione. In particolare si proceda al trattamento sintomatico della depressione respiratoria, garantendo la pervieta' delle vie aeree e un'adeguata ventilazione e al trattamento sintomatico di un eventuale collasso cardiovascolare. E' consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (naloxone) tenendo presente che l'efficacia potrebbe essere modesta rispetto a quella esercitata nei confronti di altri agonisti degli oppioidi, per la maggiore affinita' recettoriale della buprenorfina. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Principio attivo di BUPRENORFINAC e' la buprenorfina cloridrato, analgesico centrale di recente sintesi, con caratteristiche di agonista-antagonista parziale. BUPRENORFINAC rappresenta un farmaco originale, dotato di elevato potere analgesico, durata d'azione prolungata e basso rischio di creare dipendenza. Il farmaco si presenta pertanto come valida alternativa alla morfina e ad altri analgesici oppioidi nel trattamento dei dolori acuti e cronici di diverso tipo ed eziologia e di intensita' medio-elevata. La comparsa dell'effetto analgesico si evidenzia 10-15 minuti dalla somministrazione per via endovenosa, mentre per via intramuscolare o sublinguale l'azione compare dopo circa 20 minuti. L'effetto si protrae per circa 6-8 ore. La via sublinguale e' di elezione nella terapia di dolori cronici. I risultati ottenuti in numerosi studi clinici testimoniano la buona tollerabilita' di BUPRENORFINAC alle dosi consigliate ed il suo ampio margine terapeutico. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche. La buprenorfina viene rapidamente assorbita sia dopo somministrazione orale che parenterale. Il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 6 minuti per somministrazione intramuscolare e circa 2 ore dopo somministrazione orale (sublinguale). Il periodo di emivita t ø varia da 1 a 3 ore dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa. L'eliminazione avviene prevalentemente per via fecale come buprenorfina immodificata sia dopo somministrazione orale che parenterale. Studi in vitro con proteine plasmatiche umane hanno evidenziato un elevato legame proteico (circa il 96%), specie a frazioni alfa e betaglobuliniche. 5.3 Dati preclinici di sicurezza - Tossicita' acuta (DL50). topo (M) e.v. 24 mg/kg; (F) 29 mg/kg; topo (M) i.p. 135 mg/kg; (F) 110 mg/kg; topo i.m > 600 mg/kg; topo s.c. > 600 mg/kg; topo (M) os 260 mg/kg; ratto (M) e.v. 38 mg/kg; ratto (M) i.p. 197 mg/kg; (F) 207 mg/kg; ratto (M) os > 600 mg/kg; ratto (F) s.c. > 600 mg/kg. DLM: coniglio e.v. 75 mg/kg. Tossicita' per somministrazione prolungata: ratto W i.m., 6 mesi; babbuino oliva, 6 mesi - 5 mg/kg/die; nessun effetto tossico segnalato correlabile al farmaco. Teratogenesi: ratto SD i.m. e s.c.; coniglio DB i.m. e s.c.; nessun effetto teratogeno o fetotossico riscontrato fino alla dose di 5 mg/kg/die; Attivita' mutagena: assente sia in vitro che in vivo.