Gazzetta n. 171 del 23 luglio 2002 - MINISTERO DELLA SALUTE

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MINISTERO DELLA SALUTE

DECRETO 4 luglio 2002

Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti buprenorfina cloridrato indicata nella terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico.

IL DIRIGENTE GENERALE del Dipartimento per la valutazione di medicinali e la
farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000, n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita';
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196 concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza del 19 marzo 2002 e del 4 giugno 2002 che dispone la modifica degli stampati relativi ai medicinali contenenti buprenorfina come principio attivo;
Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 19 marzo 2002, e del 2 luglio 2002 con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo buprenorfina;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di buprenorfina;

Decreta:

Art. 1.
1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo buprenorfina cloridrato indicata nella terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto; per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo buprenorfina autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 luglio 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilita' verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, grave insufficienza respiratoria, grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale; alcoolismo acuto o delirium tremens, trattamento contemporaneo con anti MAO, soggetti di eta' inferiore ai 15 anni (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso), allattamento, generalmente controindicato in gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento).
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Avvertenze.
Buprenorfina compresse sublinguali e' raccomandato solo per il trattamento della dipendenza da oppiacei.
Depressione respiratoria: sono stati segnalati alcuni casi di decesso in seguito a depressione respiratoria quando buprenorfina veniva usata in combinazione con le benzodiazepine (vedere 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione) o quando buprenorfina non veniva utilizzata in accordo con quanto riportato nel foglio illustrativo.
In pazienti con disfunzioni epatiche e renali il farmaco va usato con prudenza.
Epatite, eventi epatici: un ridotto metabolismo epatico della buprenorfina in presenza di danno epatico esteso sembra infatti condizionare maggiori effetti collaterali. Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalita' epatica e casi di necrosi epatica ed epatite con ittero, che si sono risolti in genere in modo favorevole. Quando si sospetta un evento epatico e la causalita' e' sconosciuta, e' necessaria una ulteriore valutazione. Se si sospetta che buprenorfina possa essere la causa della necrosi epatica o dell'ittero, si deve sospendere la sua somministrazione, con la rapidita' consentita dalle condizioni del paziente. Se si continua il trattamento farmacologico, si deve monitorare attentamente la funzionalita' epatica.
La buprenorfina pua' causare sintomi da astinenza dagli oppiacei se somministrata ad un tossicodipendente quando siano trascorse meno di 4 ore dall'ultima dose di eroina/oppiacei. (Vedere punto 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
La buprenorfina puo' causare sonnolenza, che puo' essere esacerbata da altri farmaci attivi centralmente, quali alcool, tranquillanti, sedativi, ipnotici. (Vedi punto 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione).
La buprenorfina puo' causare ipotensione ortostatica.
Studi farmacotossicologici, cosi' come l'esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina puo' causare un basso livello di dipendenza.
In caso di sospensione brusca di un trattamento sostitutivo di mantenimento, segni di astinenza possono comparire tre giorni dopo la sospensione stessa, raggiungendo un massimo dal terzo al quinto giorno per poi diminuire progressivamente nell'arco di 8-10 giorni.
Gli atleti dovrebbero essere messi al corrente che buprenorfina puo' causare una reazione positiva ai test anti-doping.
Uso pediatrico.
Nessun dato e' disponibile nei ragazzi al di sotto dei 15 anni d'eta'; percio' buprenorfina non deve essere somministrato a soggetti di eta' inferiore ai 15 anni.
Precauzioni per l'uso.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con asma o insufficienza respiratoria (con buprenorfina sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria).
Insufficienza renale (iI 20% della dose somministrata viene eliminata per via renale, cosi' l'eliminazione renale puo' essere prolungata).
Insufficienza epatica (il metabolismo epatico della buprenorfina puo' venire alterato).
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Puo' risultare potenziata l'azione di analgesici, sedativi centrali e farmaci che deprimono la respirazione, nonche' dell'alcool. L'alcool, incrementando l'effetto sedativo di buprenorfina, puo' rendere pericoloso l'uso dell'auto o di macchinari.
Buprenorfina deve essere usato con cautela insieme a:
benzodiazepine: l'associazione di buprenorfina, soprattutto a dosaggi elevati, con benzodiazepine, anch'esse usate ad alti dosaggi ed impropriamente, puo' potenziare la depressione respiratoria di origine centrale, con conseguenze anche fatali; percio' le dosi devono essere adattate individualmente ed il paziente deve essere monitorato con attenzione, deve anche essere considerato il rischio di abuso del farmaco (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso);
altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale; altri derivati dell'oppio (analgesici e sedativi della tosse); alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Questa combinazione aumenta la depressione del sistema nervoso centrale e puo' rendere pericoloso l'uso dell'auto e di macchinari;
inibitori delle monoaminoossidasi (IMAD): in base a quanto accade con la morfina, e' possibile un'accentuazione degli effetti di altri oppiacei. Evitare la somministrazione contemporanea e nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con IMAO.
Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con la cocaina, l'agente piu' frequentemente utilizzato dai soggetti poliabusatori, in associazione con gli oppiacei.
Uno studio di interazione tra bupreporfina e ketoconazolo, ha evidenziato un aumento delle concentrazioni di bruprenorfina e norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con buprenorfina devono essere attentamente monitorati. Potrebbe essere infatti necessaria una riduzione della dose se farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, gestodene, TAO, gli inibitori delle proteasi del virus HIV ritonavir, indinavir e saquinavir) sono somministrati in concomitanza.
L'interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non e' stata studiata; tuttavia si raccomanda che i pazienti in terapia con buprenorfina siano attentamente monitorati se trattati in concomitanza con induttori enzimatici quali, ad esempio, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e rifampicina.
4.6 Gravidanza ed allattamento.
Gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' a livello delle funzione riproduttiva (v. sezione 5.3). Il potenziale rischio per l'uomo non e' noto.
Verso la fine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza puo' provocare sindrome da astinenza nel neonato. Pertanto la somministrazione di buprenorfina e' generalmente controindicata durante la gravidanza. L'eventuale uso di buprenorfina in gravidanza deve essere limitata ai soli casi in cui il beneficio terapeutico giustifichi i possibili rischi.
Allattamento.
Come evidenziato negli studi sui ratti, la buprenorfina puo' potenzialmente inibire la secrezione o la produzione di latte. Inoltre, poiche' la buprenorfina viene secreta nel latte materno, nelle donne che fanno uso di buprenorfina l'allattamento al seno e' controindicato.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e di usare macchinari.
Buprenorfina puo' causare sonnolenza in particolar modo quando assunto insieme ad alcool o a farmaci che esplicano una azione di tipo depressivo sul sistema nervoso centrale. Evitare, in tal caso, di guidare o di usare macchinari (vedere 4.4 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione).
4.8 Effetti indesiderati.
La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di tollerabilita' del paziente, che e' piu' elevata nei tossicodipendenti che nella popolazione generale.
Gli effetti indesiderati osservati piu' frequentemente sono riportati nella seguente tabella:

Classe di sistema/organo

Disturbi del sistema nervoso centrale:
sedazione;
sonnolenza;
nausea;
capogiri/vertigini;
cefalea;
astenia;
ansia.
Disturbi dell'apparato gastrointestinale:
vomito;
stipsi.
Disturbi dell'apparato respiratorio:
depressione respiratoria.
Disturbi dell'apparato visivo:
miosi.
Disturbi dell'apparato cardiocircolatorio:
ipotensione.
Disturbi dell'organismo in generale:
cefalea;
sudorazione.
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con una frequenza inferiore all'1% dei pazienti:
confusione, euforia, debolezza/affaticamento secchezza delle fauci, irritabilita', depressione, discorsi incoerenti, parestesia, ipertensione, tachicardia, bradicardia, costipazione, dispnea, cianosi, prurito, diplopia, anomalie visive, ritenzione urinaria, tinnito, congiuntivite, blocco di Wenckebac, psicosi.
Altri effetti osservati raramente includono:
allucinazioni, spersonalizzazione, coma, dispepsia, apnea, eruzione cutanea, tremori, pallore, perdita di appetito, disforia/irrequietezza, diarrea, orticaria, convulsioni/mancanza di coordinazione muscolare, svenimento e insonnia.
Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la somministrazione iniziale di buprenorfina puo' produrre un effetto di astinenza simile a quello associato a naloxone.
Altre reazioni indesiderate che sono state riportate sono: depressione respiratoria (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati segnalati rari casi di alterazione della funzionalita' epatica, che si sono risolti in genere in modo favorevole. Sono stati riportati casi di: necrosi epatica ed epatite (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) e depressione respiratoria (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la somministrazione iniziale di buprenorfina puo' produrre un effetto di astinenza simile a quello associato a naloxone.
4.9 Sovradosaggio.
La buprenorfina sembra possedere un ampio margine di sicurezza, a causa delle sue proprieta' di agonista/antagonista oppiaceo parziale.
Sintomi.
In linea di principio, in caso di sovradosaggio della buprenorfina, ci si deve attendere sintomi simili a quelli di altri oppioidi ad azione centrale. Questi comprendono:
depressione respiratoria, sedazione, sonnolenza, nausea, vomito, collasso cardiovascolare, miosi marcata.
Il principale sintomo che richiede intervento e' la depressione respiratoria che potrebbe evolvere fino all'arresto respiratorio con il rischio di morte. L'altro sintomo che potrebbe essere pericoloso e' il vomito, di cui si deve prevenire l'aspirazione.
Trattamento.
Nel caso di un sovradosaggio accidentale il paziente deve essere monitorato attentamente prestando particolare attenzione allo status respiratorio e cardiaco e devono essere usate misure di supporto adeguate.
Utilizzare le misure di emergenza generali, compreso il trasferimento del paziente in unita' di rianimazione. In particolare si proceda al trattamento sintomatico della depressione respiratoria, garantendo la pervieta' delle vie aeree e un'adeguata ventilazione e al trattamento sintomatico di un eventuale collasso cardiovascolare. E' consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (naloxone) tenendo presente che l'efficacia potrebbe essere modesta rispetto a quella esercitata nei confronti di altri agonisti degli oppioidi, per la maggiore affinita' recettoriale della buprenorfina.