Gazzetta n. 170 del 22 luglio 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 4 luglio 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti nefazodone cloridrato. IL DIRIGENTE GENERALE del Dipartimento per la valutazione di medicinali e la farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000, n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 2 luglio 2002 con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo nefazodone cloridrato; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di nefazodone cloridrato; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo nefazodone cloridrato di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo; per il foglio illustrativo inoltre, successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale, le ditte provvederanno ad avviare il ritiro del prodotto attualmente nel ciclo distributivo per attuare il riconfezionamento con il nuovo foglio illustrativo. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo nefazodone cloridrato autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 4 luglio 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4.1. Indicazioni terapeutiche. Nefazodone cloridrato e' indicato nel trattamento delle depressioni di varia natura, inclusa la depressione con componente ansiosa o con disturbi del sonno. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Adulti: la posologia iniziale e' di 100-200 mg suddivisi in due dosi giornaliere. La posologia puo' esere, se necessario, gradualmente incrementata di 100-200 mg al giorno in due dosi distinte, con incrementi distanziati di circa una settimana, sulla base della risposta clinica e della dose tollerata. In studi clinici controllati, la dose efficace e' di 300-600 mg al giorno. Come per tutti gli antidepressivi, possono essere necessarie alcune settimane per ottenere un pieno effetto terapeutico. Anziani e pazienti debilitati: la dose iniziale raccomandata per i pazienti anziani o debilitati e' di 100 mg/die (50 mg BID). Questi pazienti hanno spesso una riduzione della clearance del nefazodone e/o una maggiore sensibilita' agli effetti indesiderati dei farmaci attivi sul sistema nervoso. Puo' essere giusto quindi modificare la frequenza delle somministrazioni successive fino alla dose finale basandosi su un attento esame della risposta clinica del paziente. Pazienti che provengono da una terapia con IMAO: dovrebbero passare almeno quattordici giorni tra l'interruzione della terapia con IMAO e l'inizio di quella con Nefazodone cloridrato, mentre devono passarne almeno sette dall'interruzione del trattamento con nefazodone cloridrato per iniziare quello con IMAO (vedere punto 4.4). Insufficienza renale: non e' stato rilevato alcun rapporto significativo tra parametri farmacocinetici e grado di insufficienza renale. Tuttavia, durante somministrazione cronica in pazienti con grave insufficienza renale si puo' verificare un progressivo accumulo di nefazodone o dei suoi metaboliti, per cui viene raccomandato l'uso dei dosaggi piu' bassi. Terapia a lungo termine: una valutazione sistematica dell'efficacia del nefazodone negli studi clinici controllati con placebo ha dimostrato il permanere degli effetti terapeutici con un trattamento continuo fino ad un anno. La risposta ottenuta all'inizio della terapia puo' essere mantenuta con sicurezza clinica alle medesime dosi. Insufficienza epatica: (vedi 4.4 e 5.2). Quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l'entita' dei sintomi di astinenza. 4.3. Controindicazioni. Nefazodone cloridrato e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri antidepressivi fenilpiperazinici. Non somministrare nei soggetti al di sotto dei 18 anni di eta'. Nefazodone cloridrato e' controindicato nei pazienti che hanno interrotto il farmaco a causa di un danno epatico (vedi avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Nefazodone cloridrato e' controindicato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, o carbamazepina. 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego. Potenziale d'interazione con IMAO: in pazienti in trattamento con antidepressivi con proprieta' farmacologiche simili ma non identiche a quelle del nefazodone (es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) somministrati in combinazione con un inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) sono state segnalate reazioni gravi, talvolta fatali. Queste reazioni sono state riportate anche per pazienti che avevano recentemente interrotto farmaci e avevano iniziato un trattamento con IMAO. Dato che nefazodone e' un inibitore della ricaptazione della serotonina si raccomanda di non usarlo in combinazione con un IMAO o entro quattordici giorni dall'interruzione di una terapia con IMAO; la terapia con Nefazodone cloridrato dovra' essere iniziata con cautela, aumentando gradualmente i dosaggi fino a che non sia raggiunto il dosaggio ottimale; d'altro canto si deve attendere almeno una settimana dall'interruzione di Nefazodone cloridrato prima di iniziare una terapia con IMAO (vedi 4.2). Potenziale d'interazione con terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride: l'uso contemporaneo di terfenadina, astemizolo, pimozide o cisapride con nefazodone deve essere evitato (vedi 4.3). Nefazodone ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P 450IIIA 4. Terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride sono metabolizzati dal citocromo IIIA 4 ed e' stato dimostrato che il ketoconazolo, l'eritromicina e altri inibitori del IIIA 4 possono bloccare il metabolismo di questi farmaci, con l'incremento delle concentrazioni plasmatiche delle molecole immodificate di partenza. Livelli aumentati di terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride sono risultati associati al prolungamento del QT e a rari eventi cardiovascolari gravi come morte, principalmente per tachicardia ventricolare tipo torsione di punta. Potenziale per gravi danni epatici: durante il trattamento con nefazodone sono stati riportati rari casi di epatonecrosi e insufficienza epatica. Il tempo occorso per il verificarsi del danno epatico nei casi di insufficienza epatica ad esito fatale o che hanno richiesto il trapianto e' stato generalmente compreso tra due settimane e sei mesi di terapia. Non si conoscono fattori di rischio per questa condizione. Il danno epatico e' generalmente reversibile con l'interruzione del trattamento con il nefazodone o degli altri farmaci eventualmente somministrati in concomitanza. In casi isolati, tuttavia, il danno epatico e' stato fatale o ha richiesto il trapianto dell'organo. Pazienti che durante il trattamento con nefazodone sviluppino segni e sintomi indicativi di disfunzione epatica, come ittero, urine scure, anoressia, nausea, dolori addominali, evidenze di danno epatocellulare e aumento delle transaminasi (> tre volte i limiti superiori della norma) devono essere valutati per la possibilita' di un danno epatico (vedi 4.8), e devono interrompere la terapia. Questi pazienti devono inoltre essere considerati a rischio di danno epatico e percio' il trattamento con nefazodone non deve essere reintrodotto. Ipotensione posturale: in associazione con l'uso di nefazodone si e' verificata ipotensione posturale. L'incidenza di ipotensione posturale negli studi clinici con nefazodone e' stata: nefazodone (3,0%), antidepressivi triciclici (10,9%), SSRI (2,2%) e placebo (1,0%). Percio' il nefazodone deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cerebro o cardiovascolare accertata che potrebbe essere aggravata dall'ipotensione (storia di infarto del miocardio, angina, ictus ischemico) e nei pazienti con predisposizione all'ipotensione (disidratati, ipovolemici, trattati con antipertensivi). Attivazione maniacale/ipomaniacale: come con altri antidepressivi, l'attivazione maniacale/ipomaniacale e' un rischio conosciuto nei pazienti con disturbo affettivo maggiore trattati con antidepressivi. Tale evento si e' notato durante trial clinici con nefazodone (0,3% dei pazienti con depressione unipolare e 1,6% nei pazienti con depressione bipolare). Nefazodone cloridrato dovra' essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di mania. Suicidio: la possibilita' di un tentativo di suicidio in pazienti gravemente depressi e' inerente alla malattia depressiva e puo' persistere anche durante un apparente miglioramento dei sintomi. In tal senso, un attento controllo dei pazienti ad alto rischio dovra' essere effettuato fin dall'inizio della terapia farmacologica. In questi casi la prescrizione dovra' prevedere una limitazione nel numero delle confezioni prescritte per evitare un sovradosaggio intenzionale. Attacchi epilettici: come per altri prodotti antidepressivi, il nefazodone dovra' essere somministrato con cautela in pazienti con storia di convulsioni. Durante lo sviluppo precedente la commercializzazione non sono stati osservati attacchi di grande male o assenze focali. C'e' stata una ricorrenza di attacco di piccolo male in un paziente. Sono state riportate rare evidenze di convulsioni (inclusi attacchi di grande male) a seguito della somministrazione di Nefazodone cloridrato, pur non essendo stata stabilita una relazione causale col farmaco. Priapismo: mentre il priapismo non e' stato documentato negli studi con nefazodone precedenti la commercializzazione, ne sono state documentate rare evenienze dal momento della sua commercializzazione; tuttavia non e' stato possibile stabilire una relazione causale tra l'evento e il farmaco. Se il paziente presentasse un'erezione prolungata o inappropriata deve interrompere il trattamento e consultare il proprio medico. Disturbi del visus: negli studi clinici controllati, la visione offuscata e i disturbi del visus inclusi scotomi e traccia visiva, si sono verificati in un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con nefazodone che in quelli trattati con placebo. Negli studi clinici, per questi eventi, e' stata osservata una correlazione con la dose, con assenza di scotomi e traccia visiva al di sotto di 300 mg/die. Tuttavia, sono stati riportati scotomi e traccia visiva a dosi al di sotto di 300 mg/die nell'esperienza successiva alla commercializzazione di nefazodone cloridrato (vedi 4.8). Terapia elettro-convulsiva (TEC): non sono state effettuate sperimentazioni cliniche sull'uso combinato di TEC e efazodone cloridrato. Uso in pazienti con malattie concomitanti: si raccomanda cautela con nefazodone nel trattamento di pazienti con malattie o condizioni come insufficienza epatica o renale che potrebbe influenzare il metabolismo e l'escrezione del farmaco. In particolare, la terapia con nefazodone non deve essere iniziata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva o elevati valori delle transaminasi. L'AUC di nefazodone e dell'idrossinefazodone nei pazienti con cirrosi epatica aumenta del 25% circa. Con la somministrazione cronica, si puo' verificare un ulteriore accumulo di nefazodone o dei suoi metaboliti, quando la funzione renale sia gravemente compromessa, e quindi si raccomanda l'uso di dosi piu' basse o meno frequenti. Non si e' osservata relazione tra i parametri farmacocinetici e il grado di disfunzione renale. Malattia cardiaca pregressa: i pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o instabilita' cardiaca sono stati esclusi dai trial clinici. La valutazione dell'ECG di pazienti in trattamento con nefazodone in studi clinici controllati con placebo ha dimostrato l'assenza di anomalie elettrocardiografiche clinicamente importanti associate all'uso di nefazodone. Tuttavia nell'1,5% dei pazienti trattati con nefazodone si e' osservata bradicardia sinusale. Pazienti con storia recente di infarto miocardico o con instabilita' cardiaca devono essere trattati con cautela. Quando si interrompe bruscamente il trattamento con inibitori della ricaptazione della serotonina possono comparire: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilita', parestesie e cefalea. Tuttavia, essendo il nefazodone principalmente un antagonista dei recettori 5HT2 con una moderata inibizione della ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali fenomeni e' rara e i sintomi eventualmente osservabili sono di lieve entita' e transitori. Quando si decide di interrompere il trattamento con antidepressivi, una graduale riduzione delle dosi riduce al minimo il rischio di comparsa di tali sintomi. Porre attenzione a non interpretare tali sintomi attribuendoli ad un peggioramento della malattia psichiatrica trattata (vedi 4.8). Uso pediatrico: non sono state valutate sicurezza ed efficacia nei pazienti al di sotto dei 18 anni di eta'.Tenere lontano dalla portata dei bambini. Uso nei pazienti anziani: negli studi di valutazione sulla sicurezza di nefazodone nei pazienti anziani (>65 anni non sono stati riportati eventi clinici avversi diversi da quelli osservati nella popolazione adulta. Dato pero' l'aumento delle concentrazioni plasmatiche osservato negli studi a dose singola negli anziani, il trattamento in questi casi dovrebbe iniziare con meta' del dosaggio usuale, con un graduale aumento dei dosaggi per raggiungere la risposta terapeutica con una tollerabilita' ottimale. Gli effetti indesiderati possono essere piu' frequenti durante l'uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione triazolobenzodiazepine. Triazolam: l'uso concomitante dei due prodotti dovrebbe essere evitato poiche' in questo caso il picco plasmatico, l'emivita e l'AUC del triazolam sono risultati aumentati di 1,7, 3 e 4 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche del nefazodone non sono risultate alterate, mentre nefazodone potenzia gli effetti avversi del triazolam sulla performance ai test psicomotori. Alprazolam: durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, si raccomanda una diminuzione del dosaggio di alprazolam, mentre non si richiedono aggiustamenti del dosaggio di nefazodone. Nella somministrazione contemporanea, la concentrazione di picco, l'AUC e l'emivita plasmatica dell'alprazolam aumentano di circa 2 volte allo stato stazionario, mentre le concentrazioni plasmatiche di nefazodone non sono influenzate dell'alprazolam. Lorazepam: in caso di somministrazione del lorazepam con il nefazodone non si e' osservata alcuna modificazione dei parametri farmacocinetici delle due molecole allo steady state e non si sono notati ulteriori decrementi dei test di performance psicomotoria oltre quelli gia' osservati con il solo lorazepam. IMAO: vedere punto 4.4. Litio: la somministrazione combinata di nefazodone e litio non ha causato alcuna interazione. Aloperidolo: durante la somministrazione contemporanea di 5 mg di aloperidolo e nefazodone 200 mg BID allo steady state, l'AUC dell'aloperidolo e' aumentata del 35 %, senza incremento significativo della C max e T max. Non si notano cambiamenti nei parametri farmacocinetici del nefazodone. Queste modificazioni non sono considerate clinicamente significative. Puo' essere necessario un aggiustamento dell'aloperidolo quando somministrato insieme al nefazodone. Fluoxetina: il trattamento precedente o contemporaneo di fluoxetina con nefazodone aumenta significativamente l'AUC della meta-cloro-fenilpiperazina di circa 3-6 volte. Pazienti trattati con fluoxetina che passano improvvisamente al nefazodone possono presentare eventi avversi transitori (es. nausea, sensazione di testa vuota, mal di testa). Questi effetti possono essere minimizzati da un periodo di wash out prima di iniziare il nefazodone e con una dose iniziale ridotta dello stesso. A causa della lunga emivita della fluoxetina e dei suoi metaboliti, il periodo di wash-out puo' variare da una a diverse settimane, in funzione della dose di fluoxetina e della variabilita' individuale. Nefazodone non influisce sulla farmacocinetica di fluoxetina o norfluoxetina. Carbamazepina: la contemporanea somministrazione di nefazodone e carbamazepina in volontari sani causa un incremento del 23% sia della C max che dell'AUC della carbamazepina mentre la C max e l'AUC del metabolita attivo, carbamazepina 10, 11 epossido, diminuiscono rispettivamente del 21 e del 20 %. La carbamazepina influisce significativamente sulla cinetica del nefazodone e dell'idrossinefazodone. La C max e l'AUC del nefazodone allo steady state diminuiscono rispettivamente del 86% e del 93%. Medesima riduzione si osserva per l'idrossinefazodone (85 e 94%) mentre per l'm-clorofenilpiperazina e per il triazolo-dione le riduzioni sono piu' modeste (rispettivamente 13 e 44%; 28 e 57%). A causa della possibilita' che la somministrazione contemporanea di nefazodone e carbamazepina possa determinare concentrazioni plasmatiche di nefazodone e idrossinefazodone insufficienti al raggiungimento dell'effetto antidepressivo per Nefazodone cloridrato, se ne sconsiglia l'uso in combinazione con la carbamazepina quando sia disponibile una valida alternativa (vedi 4.3), Cimetidina: in uno studio multi-dose su volontari sani non sono state osservate interazioni cliniche o farmacocinetiche significative tra cimetidina e nefazodone. Antipertensivi: sono stati segnalati casi di ipotensione ortostatica in pazienti trattati con nefazodone. La somministrazione combinata di nefazodone e farmaci antipertensivi puo' richiedere una riduzione del dosaggio di questi ultimi (vedi 4.4). Digossina: la somministrazione contemporanea di digossina e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (fenotipo forti metabolizzatori P 45011D 6) ha determinato incrementi della C max (29%), della C min (27%) e dell'AUC (15%). La digossina non ha effetti sulla farmacocinetica di nefazodone e dei suoi metaboliti attivi. A causa del limitato range terapeutico della digossina, si raccomanda cautela nel trattamento contemporaneo con i due farmaci, e il monitoraggio costante dei livelli plasmatici di digossina. Propranololo: la somministrazione contemporanea di propranololo e nefazodone su volontari sani di sesso maschile (deboli e forti metabolizzatori P 450IID 6) ha determinato riduzioni della C max (30%) e dell'AUC (14%) del propranololo e della C max (14%) del 4-idrossipropranololo. La cinetica di nefazodone, idrossinefazodone, e triazolodione non e' influenzata dalla co-somministrazione di propranololo. Tuttavia si sono osservati incrementi della C max (23%), della C min (54%) e dell'AUC (28%) di meta-cloro-fenilpiperazina. Non si rendono necessarie modifiche della dose iniziale dei due farmaci e i successivi aggiustamenti dovrebbero essere fatti sulla base della risposta clinica. Alcol: in uno studio controllato, condotto su volontari sani, nefazodone non ha modificato le alterazioni psicomotorie o cognitive causate dall'alcool; e' tuttavia consigliabile evitare l'uso contemporaneo di alcool e nefazodone. Anestetici generali: non si hanno sufficienti informazioni sull'interazione tra nefazodone e anestetici generali. In previsione di un intervento chirurgico, la terapia con nefazodone, deve essere interrotta fino a quando clinicamente possibile. Buspirone: la somministrazione contemporanea di nefazodone e buspirone in volontari sani ha determinato un aumento fino a 20 volte della C max del buspirone e fino a 50 volte della sua AUC. Si sono osservate anche diminuzioni significative ( ~\;50%) nelle concentrazioni plasmatiche del metbolita del buspirone, l-pirimidimilpiprazina. Se il buspirone e il nefazodone sono somministrati in combinazione, si raccomanda una bassa dose di buspirone. Conseguenti aggiustamenti dei dosaggi di entrambi i farmaci saranno basati sulla risposta clinica. Farmaci metabolizzati dal Citocromo P 450IIIA 4: nefazodone ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P 450IIIA 4. Questo e' coerente con le interazioni osservate tra nefazodone e le triazolobenzodiazepine triazolam e alprazolam, molecole metabolizzate da questo isoenzima. Percio' si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo a nefazodone di farmaci di cui e' nota la metabolizzazione ad opera dell'isoenzima IIIA 4, in particolare terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride. Inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi: in corso di somministrazione contemporanea di Nefazodone cloridrato e gli inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi lovastatin o simvastatin, substrati conosciuti di CYP3A4 sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi (vedi "Effetti indesiderati"). La rabdomiolisi e' stata osservata nei pazienti in trattamento con inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi da soli (ai dosaggi raccomandati) e in particolare per alcuni farmaci di questa classe, quando somministrati in combinazione con gli inibitori dell'isoenzima CYP3A4. Dato che la capacita' di inibizione del nefazodone su questo isoenzima e' conosciuta, Nefazodone cloridrato va usato con cautela in combinazione con simvastatin, lovastatin o atorvastatin. Non si attendono interazioni metaboliche tra nefazodone e quegli inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi che vanno incontro a modesto o nullo metabolismo da parte dell'isoenzima CYP3A4 come pravastatin o fluvastatin. Sostanze immunosoppressive: aumenti delle concetrazioni ematiche di ciclosporina e tacrolimus fino a livelli tossici si sono osservati quando questi venivano somministrati con nefazodone. Sia la ciclosporina che il tacrolimus sono substrati dell'isoenzima CYP3A4 e il nefazodone e' noto per l'inibizione di questo enzima; e' consigliabile un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina o tacrolimus, nonche' un aggiustamento del dosaggio quando questi sono somministrati contemporaneamente a nefazodone. Farmaci metabolizzati dal Citocromo P 450IID 6: una piccola parte della popolazione ha una ridotta attivita' del citocromo P 450IID 6. Questi individui sono identificati comunemente come "deboli metabolizzatori" di farmaci come la chinidina, destrometorfano e gli antidepressivi triciclici. La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi principali metaboliti non risulta alterata in questi individui. Le concentrazioni plasmatiche di meta-cloro-fenilpiperazina aumentano, tuttavia, nei "deboli metabolizzatori"; non vengono comunque richiesti in questi casi aggiustamenti del dosaggio di nefazodone. In vitro si e' osservato che nefazodone e i suoi metaboliti esercitano una debolissima inibizione del citocromo P 450IID 6. Non sembra percio' che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (alprenololo, metoprololo, timololo, flecainide, paroxetina, fluoxetina tioridazina, aloperidolo). Farmaci metabolizzati dall'isoenzima IA 2: in vitro si e' osservato che nefazodone e i suoi metaboliti non inibiscono il citocromo P 450IA 2. Non sembra percio' che nefazodone diminuisca la clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (clozapina, tacrina, teofillina). Generali: il nefazodone e' legato estensivamente (>99%) alle proteine plasmatiche nell'uomo. Percio' occorre considerare la potenziale interferenza del nefazodone con altri farmaci il cui legame proteico risulti altrettanto elevato. 4.6 Gravidanza ed allattamento. La sicurezza d'impiego del Nefazodone cloridrato durante la gravidanza non e' stata accertata con studi adeguati e ben controllati. La valutazione dei risultati degli studi condotti sugli animali, conigli e ratti, non ha indicato effetti teratogeni a dosi rispettivamente di 16 e 25 volte la dose massima nell'uomo, Poiche' gli studi di riproduzione animale non sempre sono predittivi della risposta umana, questo farmaco potra' essere utilizzato durante la gravidanza solo in casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale. Non e' stabilito se il nefazodone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nelle pazienti che allattano, percio', Nefazodone cloridrato va usato con cautela. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Qualsiasi farmaco psicoattivo puo' alterare le capacita' motorie, di giudizio e cognitive. Per questo motivo i pazienti dovranno essere avvertiti di usare cautela nell'operare con macchinari pericolosi, automobili incluse, finche' siano ragionevolmente sicuri che il trattamento farmacologico non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacita'. 4.8. Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati che si sono verificati piu' comunemente (in piu' del 5% dei pazienti trattati con Nefazodone cloridrato) e con un'incidenza significativamente superiore nei pazienti trattati con nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo sono stati secchezza della fauci, nausea, sonnolenza, vertigini, costipazione, astenia, sensazione di testa vuota e visione confusa. Di seguito altri eventi verificatisi con incidenza significativamente superiore nei pazienti in trattamento con nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo (p< o =0,05) nell'1% o piu' dei pazienti trattati con Nefazodone cloridrato in studi clinici controllati della durata compresa tra 6 e 8 settimane: generali: astenia, brividi, febbre; sistema cardiovascolare: ipotensione posturale; sistema gastrointestinale: nausea, secchezza delle fauci, costipazione; sistema muscoloscheletrico: artralgia; sistema nervoso: sonnolenza, vertigine, sensazione di testa vuota, parestesia, vasodilatazione, confusione, anomalie dell'attivita' onirica, disturbi della memoria, incoordinamento, ipoestesia, atassia; sensorio: visione offuscata, disturbi del visus; In studi clinici controllati con placebo, il nefazodone non e' stato associato allo sviluppo di alterazioni elettrocardiografiche clinicamente importanti. Tuttavia, nell'1,5% dei pazienti trattati con nefazodone si e' osservata bradicardia sinusale (< o =50 bpm e una diminuzione \geq15 bpm) rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo (&min; 0,05). Esperienza successiva alla commercializzazione Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/epatonecrosi che hanno portato al trapianto epatico o al decesso (vedi 4.4). Eventi indesiderati temporalmente associati a Nefazodone cloridrato, non citati precedentemente e per cui non e' stata stabilita una relazione causale includono: reazioni allergiche, orticaria, reazioni anafilattiche, angioedema; edema periferico; sudorazione eccessiva, rash, sindrome di Stevens-Johnson; prolattinemia; aumenti degli enzimi epatici, epatiti; alterazioni del gusto, anoressia, aumento dell'appetito, diarrea, vomito; aeucopenia, trombocitopenia; ipoglicemia, iposodiemia; mialgia, rabdomiolisi in pazienti che ricevono simvastatin o lovastatin in combinazione con Nefazodone cloridrato (vedi 4.5); convulsioni (incluse attacchi di Gran Male); allucinazioni, insonnia, agitazione, cefalea, emicrania, pensieri suicidi, tremore, sindrome serotoninergica, sincope; dispnea; orecchio - Tinnito; occhio - disturbi del visus inclusi la diplopia, i diffetti del campo visivo, la visione offuscata, gli scotomi, la traccia visiva inclusa la palinopsia (vedi 4.4); midriasi e aumento della pressione intraoculare; secchezza/dolore oculare, fotofobia; priapismo (vedi 4.4); ritenzione urinaria, pollachiuria, disuria, enuresi, galattorrea, ginecomastia (maschi), ingrandimento delle mammelle. Il nefazodone, in uno studio clinico controllato, non ha mostrato di essere potenzialmente legato a fenomeni di abuso nell'uomo. Tuttavia, quando si interrompe bruscamente il trattamento possono comparire sintomi di astinenza. Tali sintomi sono, in genere, lievi e di completa risoluzione e comprendono ad esempio: insonnia, vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilita', parestesie e cefalea. Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l'entita' di tali sintomi. Poiche' il nefazodone e' solo un moderato inibitore della ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali sintomi e' rara. Il medico deve valutare attentamente i pazienti con storia di abuso farmacologico per cogliere segni di uso eccessivo o incongruo. 4.9. Sovradosaggio. Durante gli studi precedenti la commercializzazione ci sono state sette segnalazioni sul sovradosaggio di nefazodone, da solo o in somministrazione contemporanea con altri farmaci. La quantita' di farmaco ingerito variava tra 1000 e 11200 mg. I piu' comuni effetti riportati in questi casi sono stati nausea, vomito e sonnolenza. Tuttavia il sovradosaggio potrebbe causare un aumento di incidenza e gravita' degli eventi avversi riportati. Un paziente non incluso in uno studio ha ingerito 2000-3000 mg di nefazodone con metocarbamolo e alcol, riportando la comparsa di convulsioni di tipo non determinato. Nessuno dei pazienti e' morto. Non c'e' uno specifico antidoto al nefazodone. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, con l'impiego di lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio tenere presente la possibilita' di una politerapia. A causa dell'elevata distribuzione del nefazodone nei tessuti corporei, una diuresi forzata, la dialisi, l'emoperlusione e l'exsanguinotrasfusione non daranno probabilmente benefici. 5. Proprieta' farmacologiche 5.1. Proprieta' farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antidepressivo. Codice ATC: N06AX06. Diversamente dalla maggior parte degli antidepressivi, nefazodone non influisce sull'architettura del sonno. Nefazodone non sopprime il sonno REM ma diminuisce il numero dei risvegli e non influisce sul tempo di detumescenza penile notturna legata al sonno REM. L'azione antidepressiva di nefazodone e' legata al potenziamento dell'attivita' serotoninergica nel sistema nervoso centrale. Nafazodone agisce sulla sinapsi serotoninergica (5HT), con un blocco del recettore postsinaptico 5HT 2 e un'inibizione della ricaptazione della serotonina. Nefazodone non mostra affinita' significativa per i recettori alfa2-adrenergici, beta-adrenergici, istaminergici, dopaminergici, colinergici, benzodiazepinici e serotoninergici 5HT 1a. Nefazodone mostra una debole attivita' di blocco alfa 1-adrenergico. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche. La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi maggiori metaboliti va incontro ad una considerevole variabilita' inter- e intraindividuale. Nefazodone viene rapidamente e completamente assorbito, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica l - 3 ore dopo la somministrazione orale. Nefazodone subisce un esteso metabolismo presistemico e si lega quasi completamente alle proteine del plasma (>99%). La biodisponibilita' sistemica stimata del nefazodone e' del 15-23%. L'emivita plasmatica di eliminazione e' di 2-4 ore. Lo steady state viene raggiunto entro 3-4 giorni dall'inizio della terapia (BID) o dall'aggiustamento del dosaggio. Allo steady state, i parametri farmacocinetici hanno un aspetto non-lineare e quando le dosi vengono aumentate, seguendo lo schema posologico, si verifica un picco piu' dei livelli sierici ed una AUC piu' che proporzionale. Effetti del cibo: l'assunzione del cibo ritarda l'assorbimento di nefazodone e diminuisce l'esposizione sistemica al nefazodone (AUC) in media di circa il 20%. Questi effetti non sono considerati di rilevanza clinica. Dopo somministrazione orale, il nefazodone e' metabolizzato estensivamente per n-dealkilazione e per idrossilazione alifatica e aromatica. Meno dell'1% viene escreto immodificato nelle urine. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti maggiori: idrossinefazodone, metaclorofenilpiperazina, e un metabolita triazolo-dionico. L'emivita di eliminazione risulta rispettivamente di 1,5-4 ore, 4-8 ore e 18 ore. L'idrossinefazodone ha un profilo farmacologico simile a quello del nefazodone, cosi' come la metaclorofenilpiperazina che possiede tuttavia anche un'attivita' agonista su alcuni sottotipi di recettori serotoninergici; il profilo farmacologico del metabolita triazolo-dionico non e' stato ancora pienamente caratterizzato. Nei pazienti con cirrosi epatica, l'AUC del nefazodone e dell'idrossinefazodone sono approssimativamente del 25% piu' alte di quella osservata nei volontari sani, mentre quella della meta-cloro-fenilpiperazina e' circa tre volte piu' elevata. Dopo una singola dose di 300 mg sia in uomini che donne, il picco di concentrazione plasmatica e l'AUC del nefazodone e dell'idrossinefazodone risultano fino a due volte piu' elevate nei pazienti anziani (65 anni o piu). Dopo somministrazioni ripetute, tuttavia, questi parametri sono solo del 10-20% piu' elevati negli anziani (vedi 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Non vi sono evidenze di carcinogenicita', mutagenicita' o genotossicita' con nefazodone. In studi condotti sugli animali non sono state rilevate tossicita' organo-specifiche.