Gazzetta n. 142 del 19 giugno 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 4 giugno 2002 Modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio delle specialita' medicinali contenenti metadone cloridrato. IL DIRIGENTE GENERALE del Dipartimento per la valutazione di medicinali e la farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000, n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della salute, come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della salute; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, riguardante la classificazione nella fornitura dei medicinali per uso umano; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso nella riunione del 7 maggio 2002; Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 7 maggio 2002 con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi delle specialita' medicinali contenenti quale principio attivo metadone cloridrato; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' medicinali contenenti quale principio attivo metadone cloridrato; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo alle aziende titolari della autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti quale principio attivo metadone cloridrato, di modificare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche degli stampati di cui al comma 1 - che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto; per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo metadone cloridrato autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno essere conformi a quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 4 giugno 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Informazioni cliniche Indicazioni terapeutiche. Forme orali. Sindromi dolorose di entita' severa in pazienti che non rispondono piu' ad un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli. Trattamento di dissuefazione da narcotico-stupefacenti. Il trattamento disintossicante ed il trattamento di mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico. Se il metadone viene somministrato per il trattamento dell'eroino-dipendenza per piu' di tre settimane, il procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta d'astinenza alla terapia di mantenimento. Forme iniettive. Per il trattamento sintomatico dei dolori intensi, soprattutto di natura neoplastica e post-operatoria. Posologia e modo di somministrazione. Forme orali. Per il sollievo del dolore, la posologia deve essere regolata a seconda della gravita' del dolore e della risposta del paziente. Talvolta, in caso di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei narcotici, puo' essere necessario superare la dose usuale raccomandata. La posologia media per gli adulti varia da 5 a 20 mg una o piu' volte al giorno, secondo le indicazioni del medico. Per il trattamento degli stati di tossicodipendenza da oppioidi, il farmaco verra' somministrato giornalmente secondo il parere del medico ed il programma di trattamento. Un ciclo di trattamento di disintossicazione non superera' i 21 giorni e non potra' essere ripetuto prima di 4 settimane dopo la conclusione del precedente ciclo. Gli schemi di dosaggio indicati piu' avanti sono raccomandati, ma possono essere mutati a seconda del giudizio clinico. Inizialmente una sola dose di 15-20 mg di metadone sara' spesso sufficiente per sopprimere i sintomi di astinenza. Si puo' somministrare altro metadone in piu', se i sintomi di astinenza non sono eliminati oppure se ricompaiono. Quando i pazienti sono fisicamente dipendenti da dosi elevate, puo' essere necessario superare questi livelli. Di solito 40 mg al giorno a dosi singole o suddivise costituiscono un livello di dose adeguato. La stabilizzazione puo' essere continua per 2-3 giorni e poi la quantita' di metadone verra' gradualmente diminuita. La frequenza alla quale il metadone viene diminuito verra' determinata individualmente per ciascun paziente. In pazienti ospedalizzati, una riduzione giornaliera del 20% della dose pro die totale in genere e' ben tollerata. In pazienti ambulatoriali puo' essere necessario uno schema di riduzione piu' lento. Se il metadone viene somministrato per piu' di tre settimane, il procedimento viene considerato non piu' di disintossicazione o di trattamento della sindrome acuta di astinenza, ma di mantenimento, anche se lo scopo e l'intento possono essere l'eventuale astinenza totale. Il trattamento di mantenimento puo' essere eseguito nel caso di consumatori di oppioidi con comprovata dipendenza stabilizzata, quando precedenti interventi multidisciplinari non abbiano dato risultati positivi. Tale trattamento e' altresi' indicato quando si tratti di soggetti con comprovata dipendenza da oppioide con infezione da HIV, in situazione immunitaria compromessa o con AIDS conclamato se il medico ritenga che un altro tipo di programma dia minori possibilita' di astensione dall'uso di oppioidi. La terapia sostitutiva, se ben condotta, riesce ad abolire il "craving", ovvero la ricerca compulsiva dell'eroina e a dominare lo stato di ansia del tossicodipendente. Per l'impiego su soggetti in stato di dipendenza consolidata da eroina, gia' noti alla struttura sanitaria, non e' necessaria l'effettuazione di accertamenti mediante il test sistemico del naloxone, ma e' certamente indispensabile ricercare la presenza di morfinici nei liquidi biologici. Si deve sottolineare che l'analisi delle urine e' parte integrante del trattamento di mantenimento con metadone, per il controllo della presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope. Deve essere altresi' verificato l'eventuale abuso di alcool. Se le urine risultano positive agli oppioidi e' indispensabile rivalutare il caso. Il dosaggio deve essere definito individualmente dal medico, in modo da prevenire l'insorgenza della necessita' di eroina, tenendo conto delle condizioni psicofosiche del soggetto e delle patologie correlate. Durante la fase di mantenimento alcuni pazienti ricevono per anni la stessa dose di metadone; per altri invece questa va periodicamente modificata in piu' o in meno. In ogni caso essa deve essere fissata in modo che gli effetti della somministrazione siano protratti per un periodo di almeno 24 ore. A titolo puramente indicativo si tenga presente che la maggior parte dei pazienti si giova di dosi comprese tra 50 e 120 mg/die a seconda del grado di tolleranza e della capacita' di metabolizzare il farmaco. Forme iniettive. La posologia deve essere regolata a seconda della gravita' del dolore e della risposta del paziente. Talvolta, in casi di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei narcotici, puo' essere necessario superare la dose usuale raccomandata. Sebbene la somministrazione sottocutanea sia adatta per l'uso occasionale, l'iniezione intramuscolare e' preferita quando sono necessarie dosi ripetute. La posologia abituale per gli adulti e' di 2,5-10 mg per via intramuscolare o sottocutanea ogni 3-4 ore, a seconda della necessita'. Controindicazioni. Ipersensibilita' verso i componenti del prodotto o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Stipsi grave. Cardiopatie organiche. Compromissione della funzionalita' epatica e renale grave. Diabete non compensato. Porfiria. Allattamento. Ipotensione. Ipertensione intracranica. Traumi cranioencefalici. Attacco asmatico acuto. Broncopneumopatie croniche ostruttive. Insufficienza respiratoria. Cuore polmonare. Ipovolemia. Il metadone e' controindicato in gravidanza, per i possibili effetti sullo sviluppo fetale, salvo nei casi indicati al paragrafo "uso in caso di gravidanza e di allattamento". Il metadone non e' indicato nell'analgesia ostetrica poiche' la sua lunga durata d'azione aumenta la probabilita' di depressione respiratoria nel neonato. Il metadone non e' raccomandato come analgesico nei bambini dato che l'esperienza clinica documentata e' stata insufficiente a stabilire uno schema di dosaggio adatto per i soggetti in eta' pediatrica. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. Farmacodipendenza. Il metadone puo' provocare una farmacodipendenza di tipo morfinico. In seguito a ripetute somministrazioni si possono verificare dipendenza psichica, dipendenza fisica e tolleranza e percio' esso deve essere prescritto e somministrato con la stessa cautela che si adotta per la morfina. Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale. Il metadone deve essere usato con cautela e a dose ridotta in pazienti che ricevono contemporaneamente altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti sedativi ipnotici, antidepressivi triciclici ed altri depressori del sistema nervoso centrale, compreso l'alcool. Si possono avere depressione e sedazione profonda o coma. Ansia. Il metadone non ha azione anti-ansia, per cui i sintomi ansiosi che compaiono nel corso dei trattamenti non vanno trattati aumentando la dose di metadone. L'azione del metadone nei trattamenti e' limitata al controllo dei sintomi da narcotici ed e' inefficace per il sollievo dell'ansia. Lesioni craniche ed aumentata pressione intracranica. Gli effetti di depressione respiratoria del metadone e la sua capacita' di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono essere notevolmente aumentati in presenza di un aumento della pressione intracranica; inoltre i narcotici producono effetti collaterali che possono confondere il decorso clinico di pazienti con lesioni craniche. (Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Asma e altre affezioni respiratorie. In pazienti con attacco asmatico acuto, in quelli con pneumopatie croniche ostruttive o cuore polmonare ed in individui con una riserva respiratoria sostanzialmente ridotta nella depressione respiratoria preesistente, nell'ipossia e nell'ipercapnia, anche le dosi terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre gli stimoli respiratori ed aumentare per contro le resistenze delle vie aeree fino all'apnea. (Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Affezioni addominali acute. La somministrazione di metadone o di altri narcotici puo' confondere la diagnosi e il decorso clinico in pazienti con affezioni addominali acute. Effetto ipotensivo. La somministrazione di metadone puo' determinare una grave ipotensione in soggetti ipovolemici o in contemporaneo trattamento con farmaci come la fenotiazina o certi anestetici. Impiego in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti ambulatoriale il metadone puo' provocare ipotensione ortostatica. Uso degli antagonisti dei narcotici. In un individuo con dipendenza fisica da narcotici, la somministrazione della dose abituale di un antagonista dei narcotici scatenera' una sindrome acuta di astinenza. La gravita' di questa sindrome dipendera' dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. L'uso di antagonisti dei narcotici in questo soggetto deve essere possibilmente evitato. Se esso deve essere usato per trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, l'antagonista deve essere somministrato con estrema cautela e graduandolo con dosi inferiori a quelle abituali. Pazienti a rischio particolare. Il metadone deve essere somministrato con cautela e la dose iniziale deve essere ridotta nei pazienti anziani e debilitati e in pazienti affetti da ipotiroidismo, morbo di Addison, ipertrofia prostatica, stenosi uretrale. Tenere fuori dalla portata dei bambini Interazioni. Interazioni farmacocinetiche. Il metadone e' un substrato della glicoproteina-P, pertanto i farmaci che la inibiscono (chinidina, verapamil) possono aumentare le concentrazioni seriche di metadone. Il metadone viene metabolizzato ad opera dell'isoenzima CYP3A4. Gli induttori di tale isoenzima (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, nevirapina, rifampicina) possono indurre il metabolismo epatico del metadone, che risultera' piu' significativo se l'induttore viene aggiunto dopo che e' stata iniziata la terapia con metadone. A seguito di tale interazione, sono stati riportati casi di sindrome d'astinenza, per cui si e' reso necessario aumentare la dose di metadone. Quando la terapia con farmaci induttori del CYP3A4 viene sospesa, la dose di metadone deve essere ridotta. Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi, claritromicina, delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, itraconazolo, ketoconazolo e nefazodone) possono provocare aumento delle concentrazioni di metadone. Il metadone riduce l'AUC e la Cmax della didanosina e della stavudina, riducendo la biodisponibilita' di tali farmaci. Il metadone inoltre puo' rallentare l'assorbimento e aumentare il metabolismo di primo passaggio dei suddetti farmaci. Il metadone aumenta la concentrazione plasmatici della zidovudina sia per via orale che per via endovenosa, inoltre provova un aumento dell'AUC della zidovudina per via orale superiore a quello per via endovenosa. Tali effetti sono dovuti all'inibizione della glucuronidazione della zidovudina e sua ridotta clearance renale. Durante trattamento con metadone, i pazienti devono essere monitorati per una possibile tossicita' da zidovudina, per cui puo' essere necessario ridurre la dose di zidovudina. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci possono sviluppare sintomi tipici della sindrome d'astinenza da oppioidi (cefalea, mialgia, fatica e irritabilita). Gli inibitori delle proteasi antiretrovirali possono inibire il metabolismo del metadone a diversi gradi, ma le reazioni piu' significative si verificano con il ritonavir, mentre la possibile interazione con l'abacavir in genere non richiede aggiustamenti della dose. L'efavirenz induce il metabolismo del metadone attraverso la via del citocromo P4503A4. In seguito ad una terapia di 3 settimane con efavirenz, le concentrazioni medie di picco di metadone e l'AUC si sono ridotte rispettivamente del 48% e del 57%. Alcune segnalazioni suggeriscono che se viene aggiunto efavirenz in un paziente in terapia con metadone, si puo' sviluppare una sindrome d'astinenza, che di solito inizia dopo due settimane di terapia con efavirenz, ma che si puo' protrarre fino a 28 giorni. Per tale motivo puo' essere necessario aggiustare la dose. Il metadone e' una base debole. Gli acidificatori urinari (cloruro di ammonio) possono aumentare la clearance renale del metadone. In questa situazione, le dosi di metadone devono essere aumentate. Interazioni farmacodinamiche. Gli antagonisti oppioidi (naloxone e naltrexone) svolgono un'azione farmacologica opposta a quella del metadone. Tali farmaci possono bloccarne l'azione e provocare sindrome d'astinenza. Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina) possono bloccare parzialmente l'analgesia, la depressione respiratoria e la depressione del sistema nervoso centrale (SNC) dovute al metadone. Usati contemporaneamente possono provocare un aumento degli effetti neurologici, respiratori ed ipotensivi. Gli effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose del metadone; gli effetti antagonisti sono piu' frequenti quando il metadone e' usato a dosi basse o moderate. In pazienti in terapia cronica con metadone, tali farmaci possono causare sindrome d'astinenza. La somministrazione concomitante di metadone e di farmaci che esercitano un'azione depressiva sul SNC puo' provocare un aumento della depressione respiratoria, pertanto si puo' rendere necessario ridurre la dose di uno dei farmaci o di entrambi. L'uso concomitante di metadone e antidiarroici (difenoxilato, loperamide) puo' portare a stipsi severa e possibilmente ad aumento della depressione del SNC. Gli analgesici oppioidi combinati con antimuscarinici possono causare severa stipsi o ileo paralitico, specialmente con l'impiego cronico. L'octreotide puo' ridurre l'effetto analgesico del metadone e della morfina, pertanto se si verifica una perdita o una riduzione del controllo del dolore, bisogna prendere in considerazione la sospensione dell'octreotide. Gravidanza e allattamento. In presenza di un'evidente incapacita' della tossicodipendente gravida di sospendere l'uso di eroina, il medico puo' decidere l'attuazione di un trattamento di mantenimento con metadone. Tale trattamento deve essere protratto fino al termine della gravidanza a dosaggi tendenzialmente stabili, allo scopo di evitare l'eventuale comparsa di sintomi di astinenza nella madre e nel feto. Qualora necessario, e' possibile aumentare le dosi di metadone durante le ultime fasi della gravidanza per mantenere adeguato il livello di farmaco ed evitare cosi' un eventuale abbandono della terapia. Tuttavia, come per ogni altro trattamento farmacologico, dovranno essere attentamente valutati gli aspetti di rischio e di beneficio che esso comporta. La riduzione del farmaco, se indispensabile, dovra' essere molto graduale, dovendosi evitare l'insorgenza di sintomi di astinenza. L'eventuale sospensione del trattamento, per la quale e' indispensabile la supervisione di uno specialista ostetrico, deve essere effettuata non prima della 14 settimana di gestazione e non dopo la 32 onde evitare, rispettivamente, il rischio di aborto e di parto pre-termine. Effetti sulla guida e sull'uso di macchine. Il metadone puo' alterare le capacita' mentali e/o fisiche necessarie per compiere lavori potenzialmente pericolosi come la guida di un autoveicolo od il funzionamento di macchine. Il paziente deve essere quindi avvisato. Effetti indesiderati. I rischi principali del metadone sono rappresentati dalla depressione respiratoria e, in minor misura, da: depressione circolatoria, arresto respiratorio, shock e arresto cardiaco. Le reazioni negative osservate piu' frequentemente comprendono: senso di vuoto alla testa, vertigini, sedazione, nausea, vomito, sudorazione ed ipotensione ortostatica. Alcuni di questi effetti, piu' frequenti in soggetti in trattamento ambulatoriale, sono ovviabili tenendo i pazienti sdraiati. Altre reazioni negative sono: sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza, cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi visivi. apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi e spasmo delle vie biliari. apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia, palpitazioni, svenimento e sincope. apparato genitourinario: ritenzione urinaria o difficolta' alla minzione, effetto antidiuretico e ridotta libido e/o impotenza sessuale. manifestazioni allergiche: prurito orticaria, altre eruzioni cutanee, edema e, raramente, orticaria emorragica. Sovradosaggio. Sintomi: in seguito a notevole sovradosaggio di metadone si manifesta depressione respiratoria (diminuzione della frequenza respiratoria e/o della capacita' vitale, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), estrema sonnolenza che giunge fino allo stupore o al coma, notevole miosi, flaccidita' dei muscoli scheletrici, cute fredda e viscida e talvolta bradicardia e ipotensione. Nell'iperdosaggio grave, specialmente per via endovenosa, si possono avere: apnea, collasso circolatorio, arresto cardiaco e morte. Trattamento: bisogna rivolgere soprattutto attenzione a ripristinare un adeguato scambio respiratorio liberando le vie aeree e istituendo una ventilazione assistita e controllata. Se una persona non tollerante, specialmente un bambino, prende o assume per sbaglio una grande dose di metadone, sono disponibili efficaci antagonisti dei narcotici per contrastare la depressione respiratoria, che e' potenzialmente letale. Il medico deve ricordare, pero', che il metadone e' un depressore ad azione protratta (da 36 a 48 ore), mentre gli antagonisti utilizzati per il trattamento del sovradosaggio agiscono per periodi assai piu' brevi (da 1 a 3 ore). Pertanto il paziente deve essere continuamente controllato per accertare una ricomparsa della depressione respiratoria e deve essere trattato ripetutamente con l'antagonista dei narcotici, a seconda delle necessita'. Se la diagnosi e' esatta e la depressione respiratoria e' dovuta soltanto ad un iperdosaggio di metadone, l'uso di altri stimolanti del respiro non e' indicato. Un antagonista non deve essere somministrato in assenza di depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa. Gli antagonisti dei narcotici somministrati per via endovenosa (naloxone, nalorfina e levallorfano) sono farmaci di elezione per eliminare i sintomi di intossicazione. Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente fino a quando le condizioni del paziente non restano soddisfacenti. Il rischio che l'antagonista dei narcotici deprima ulteriormente la respirazione e' meno probabile se si usa il naloxone. A seconda dell'indicazione dovranno essere impiegati ossigeno, liquidi endovena, vasopressori e altre misure di sostegno. Proprieta' farmacologiche. Proprieta' farmacodinamiche. Il metadone cloridrato e' un analgesico oppioide di sintesi, avente attivita' quantitativamente simile a quella della morfina, verso la quale mostra tollerabilita' crociata. Il metadone provoca una sindrome di astinenza simile alla morfina, diversificandosi per l'inizio piu' graduale, un decorso mediamente piu' duraturo e con sintomi meno gravi. L'utilizzo per via orale provoca un inizio graduale, una diminuzione del livello massimo ed una maggiore durata dell'effetto analgesico. Proprieta' farmacocinetiche. Il metadone viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale (grazie ad una azione mediata dalla glicoproteina P, vedi interazioni) e si ritrova nel plasma entro 30 minuti dalla somministrazione per via orale, raggiungendo le massime concentrazioni ematiche nelle 3-4 ore successive. Circa l'85% del metadone presente nel plasma circola legato alle proteine: in vitro si e' osservato che il 44% si lega all'albumina, per il 17% alle gammaglobuline, per cui dal confronto con il dato per le proteine totali, ne deriva che una frazione si lega anche alla alfa-globuline e beta-globuline. Il metadone viene metabolizzato soprattutto a livello epatico (ad opera dell'isoenzima CYP3A4, vedi interazioni): i principali metaboliti sono escreti con le urine e nella bile insieme a piccole quantita' di farmaco non metabolizzato. In soggetti non tolleranti, l'emivita media apparente dopo una singola dose e' di circa 15 ore, mentre dopo somministrazione cronica l'emivita apparente e' di 22 ore. Dati preclinici di sicurezza. Il metadone cloridrato racemo ha mostrato nel ratto DL50 pari a 95 mg/kg per via orale, mentre per via endovenosa la DL50 e' risultata di 32 mg/kg nel topo e 29 mg/kg nel cane. La somministrazione in gravidanza puo' provocare, nei neonati, effetti a carico del sistema nervoso centrale e dell'accrescimento. In particolare la dose minima alla quale si evidenziano effetti tossici sul neonato e', per via intraperitoneale nel ratto gravido, pari a 135 mg/kg complessivi, somministrati tra il 1o e il 22 giorno della gestazione.