Gazzetta n. 44 del 21 febbraio 2002 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 6 febbraio 2002 Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti protamina. IL DIRIGENTE GENERALE per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza - ufficio di farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il riordinamento del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della sanita', come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1 agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della sanita'; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso nella riunione dell'8 gennaio 2002, con il quale si approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo "protamina"; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' a base di protamina; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come principio attivo protamina, di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come principio attivo "protamina", autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 6 febbraio 2002 Il dirigente generale: Martini   Allegato 1 Posologia e modo di somministrazione. La protamina viene somministrata per via endovenosa; e' invece inattiva per via intramuscolare o sottocutanea. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente. La quantita' di protamina effettivamente necessaria dipende dalla quantita' di eparina circolante nel sangue. Data la breve emivita dell'eparina, la quantita' di protamina necessaria per la sua neutralizzazione si riduce man mano che aumenta il tempo trascorso dall'iniezione. Come linea guida generale, nei casi di sanguinamento indotto da eparina si consiglia di somministrare una dose di protamina pari al 50% della dose di eparina somministrata (in U.I.) effettuando la somministrazione lentamente, ovvero entro 2-5 minuti. Qualora la concentrazione di eparina non sia nota, si consiglia di non somministrare inizialmente piu' di 1 ml di protamina. Se l'emorragia non si arresta entro 15 minuti, si iniettera' il contenuto di una seconda fiala di protamina. Continuare a somministrare la protamina solo finche' il tempo di trombina non si e' normalizzato, per evitare di somministrare una quantita' eccessiva di protamina. Per l'inattivazione dell'eparina dopo l'uso della circolazione extracorporea si puo' ricorrere alla protamina nelle quantita' necessarie, modificando il dosaggio in base a determinazioni ripetute della coagu-lazione (tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale attivata). Un ml di protamina neutralizza 1000 U.I. di eparina. L'attivita' di anticoagulanti cumarinici non viene neutralizzata dalla protamina. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso. Avvertenze: la somministrazione di protamina comporta il rischio di reazioni anafilattiche, che includono anche broncospasmo, collasso cardiocircolatorio ed arresto cardiaco. Per questo motivo devono essere prese tutte le misure sia di ordine generale che di tipo farmacologico necessarie per essere in grado di trattare tali reazioni. Attualmente non vi sono studi sulla sicurezza e sull'efficacia della protamina nei bambini. Precauzioni per l'uso: l'iniezione endovenosa del farmaco deve essere praticata lentamente (2-5 minuti). Dopo 15 minuti dalla prima, si potra' iniettare una seconda fiala. Ulteriori somministrazioni di protamina devono essere precedute da esami di laboratorio sulla coagulazione ematica; un eccesso di protamina determina allungamento del tempo di coagulazione; qualora si ritenga possibile il verificarsi di una reazione allergica alla protamina, e' opportuno somministrare una terapia farmacologica antiallergica di base in dose sufficiente e somministrare una dose di prova, prima dell'uso della protamina; tenere fuori dalla portata dei bambini. Uso in caso di gravidanza ed allattamento. Non e' noto se la protamina possa creare danni al feto quando venga somministrata a donne gravide o se possa influire sulle capacita' riproduttive. Pertanto la protamina deve essere somministrata a donne gravide solo in caso di effettiva necessita' e quando i possibili benefici superano i potenziali rischi per il feto. Non e' noto se la protamina sia escreta nel latte materno; qualora sia indicata la sua somministrazione in una donna che allatta, e' consigliabile interrompere l'allattamento. Effetti indesiderati. Possono comparire, specialmente in seguito alla somministrazione rapida per via endovenosa, nausea, vomito, sensazione di calore, bradicardia, dispnea, grave ipotensione. In rari casi si sono osservate reazioni allergiche, anche gravi, con stato di shock. Le reazioni di ipersensibilizzazione al farmaco, di vario genere e a sede diversa, sembrano svilupparsi in soggetti predisposti, particolarmente in pazienti con anamnesi di allergia al pesce, in pazienti sottoposti a vasectomia, in pazienti diabetici in terapia con insulina-zinco-protamina oppure in caso di precedente esposizione alla protamina per neutralizzare l'eparina. Contrariamente a quanto succede con altri sali di protamina, con protamina cloridrato non e' stato osservato alcun fenomeno di rebound all'eparina (questo significa riduzione della inattivazione dell'eparina prima della eliminazione dei complessi eparina-protamina dopo circolazione extracorporea). Non e' stato stabilito se l'edema polmonare non cardiogeno associato a livelli elevati di albumina, che viene osservato con l'uso della protamina negli interventi con bypass cardiopolmonare, costituisce un particolare quadro clinico delle reazione anafilattiche. Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto inserire anche le seguenti frasi: PROPRIETA' FARMACOLOGICHE Proprieta' farmacodinamiche. Le protamine sono proteine a basso peso molecolare fortemente basiche. Sono costituite da un numero relativamente piccolo di aminoacidi, tra cui predomina l'arginina. Le protamine vengono ottenute dai testicoli di diverse specie di salmone. Le protamine agiscono in vitro ed in vivo come antagonisti dell'eparina, che e' un forte acido, formando dei complessi inattivi, che non hanno alcun effetto anticoagulante. Per neutralizzare 100 U.I. di eparina occorre in vitro circa 1 mg di protamina (sotto forma di cloridrato). In pratica e' sufficiente pero' anche un quantitativo minore per inattivare l'eventuale eccesso eparinico, dato che l'eparina iniettata scompare rapidamente dalla circolazione. L'attivita' della protamina si instaura entro 1-2 minuti dopo la somministrazione per via endovenosa. Somministrata da sola, la protamina puo' avere un effetto anticoagulante. Proprieta' farmacocinetiche. Metabolismo: la protamina viene inattivata nel plasma enzimati-camente. Sebbene i processi metabolici del complesso eparina-protamina non siano noti, e' possibile che tale complesso venga metabolizzato dagli enzimi responsabili della fibrinolisi, causando liberazione di eparina. Distribuzione: dopo somministrazione per via endovenosa nell'animale, le concentrazioni tissutali piu' elevate sono state riscontrate nel fegato e nei reni. Eliminazione: la protamina viene eliminata principalmente attraverso l'emuntorio renale e, in piccola parte, anche attraverso il fegato e le vie biliari. Forma complessi inattivi con l'eparina. L'emivita di questi complessi nell'animale e' di 24 minuti.