Gazzetta n. 127 del 4 giugno 2001 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SANITA' DECRETO 24 maggio 2001 Protocollo di monitoraggio per il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa) denominato "Studio osservazionale Antares". IL MINISTRO DELLA SANITA' Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni, concernente il "Recepimento delle direttive della Comunita' economica europea in materia di specialita' medicinali", e in particolare l'art. 16; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il riordinamento del Ministero della sanita' ai sensi dell'art. 1, comma 1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421, e in particolare l'art. 7; Considerato che la Commissione unica del farmaco del triennio 1998-2000 e la Direzione generale della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza, nell'ambito dei progetti speciali di applicazione, monitoraggio, e valutazione di trattamenti farmacologici di nuova introduzione in patologie di particolare rilevanza, hanno predisposto un protocollo di monitoraggio per il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa)denominato "Studio osservazionale Antares"; Considerato che il protocollo sara' coordinato dalla stessa Direzione generale della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza e attuato d'intesa con la Societa' italiana di reumatologia (SIR), con il gruppo di studio di reumatologia della Societa' italiana di pediatria (SIP), le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano; Visti i decreti UAC/C/n. 139/2001 del 10 aprile 2001 e UAC/C/n. 140/2001 del 10 aprile 2001, pubblicati nella Gazzetta Ufficiale - serie generale - n. 101 del 3 maggio 2001, riguardanti, rispettivamente, la specialita' medicinale "Remicade", a base di Infliximab, e la specialita' medicinale "Enbrel", a base di Etanercept, nei quali, relativamente al regime di distribuzione, si precisa "con prescrizione e distribuzione da parte di centri specializzati individuati dalle regioni e province autonome secondo le modalita' definite nel progetto denominato "Antares che verra' adottato con successivo provvedimento"; Decreta: E' approvato il protocollo di monitoraggio per il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa)denominato "Studio osservazionale Antares" previsto dai decreti dirigenziali citati in premessa e riportato nel documento allegato che costituisce parte integrante del presente decreto. Il presente decreto sara' pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed entrera' in vigore il 4 giugno 2001. Roma, 24 maggio 2001 Il Ministro: Veronesi   Allegato STUDIO OSSERVAZIONALE ANTARES Trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa) Terapia anti-TNF(alfa) nell'artrite reumatoide. Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide nelle sue diverse componenti di flogosi, proliferazione sinoviale e distruzione articolare hanno permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti mediante biotecnologie, selettivamente mirati ai meccanismi patogenetici della malattia. Molti farmaci biologici potenzialmente attivi nell'AR sono attualmente in fase di studio. Tra questi, gli agenti in grado di bloccare il TNF(alfa) Etanercept e Infliximab) sono quelli maggiormente sperimentati e gli unici ad essere attualmente autorizzati all'uso clinico in Europa e negli U.S.A. L'Etanercept e' una proteina di fusione costituita da un dimero della porzione extracellulare del recettore p75 per il TNF(alfa)associato al frammento Fc di una IgG1 umana. E' somministrato per via sottocutanea alla dose di 25 mg due volte la settimana. Studi clinici ne dimostrano l'efficacia e la tollerabilita' anche in pazienti affetti da artrite reumatoide poliarticolare giovanile. Il dosaggio utilizzato nel corso dei trial clinici in pazienti dai 4 ai 17 anni e' di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg) due volte alla settimana (Lovell DJ. et al. 2000). L'Infliximab e' un anticorpo chimerico (umano-murino) somministrato per infusione endovenosa lenta ad una dose compresa fra 3 e 10 mg/kg ogni 4-8 settimane. L'uso di Infliximab va associato a quello del Methotrexate. Efficacia clinica. Il trattamento anti-TNF(alfa)si e' dimostrato efficace in studi controllati a breve termine (un anno) sia in monoterapia (Etanercept) che in terapia di combinazione con Methotrexate (Etanercept e Infliximab). L'efficacia di questi trattamenti risulta spesso superiore a quella dei trattamenti convenzionali, ma non tale da giustificarne per ora l'impiego alternativo in pazienti non precedentemente trattati (Bathon JM. et al. 2000). Appare invece di grande rilevanza clinica l'efficacia dimostrata dai farmaci anti-TNF(alfa)nei pazienti con malattia in fase persistentemente attiva nonostante un adeguato trattamento con Methotrexate (Maini R et al 1999, Weinblatt et al. 1999). In pazienti con AR in fase attiva e non responsiva alle comuni terapie di fondo Etanercept ed Infliximab si sono dimostrati significativamente piu' efficaci rispetto al placebo. Il livello di risposta clinica, valutato con il criterio ACR20% e' del 59% dopo sei mesi per Etanercept (Moreland LW et al 1999) e del 42-59% dopo un anno (a seconda dei dosaggi e degli intervalli tra i dosaggi) per Infliximab (Lipsky PE et al 2000). Quest'ultimo studio riporta inoltre una riduzione della progressione radiologica della malattia significativamente superiore a quella osservata con solo Methotrexate nei pazienti con malattia refrattaria trattati con Infliximab + Methotrexate. Tossicita'. Il maggior problema di tossicita' si riferisce alla comparsa di infezioni, talora gravi e fatali. Sono stati anche descritti alcuni casi di riattivazione della tubercolosi. Questi effetti indesiderati possono essere in parte legati ai trattamenti concomitanti e a fattori di rischio del paziente come ad esempio diabete scompensato, ulcere cutanee croniche, artriti settiche misconosciute. Sono riportate con discreta frequenza reazioni locali al sito di iniezione sottocutanea e reazioni orticarioidi e febbrili a seguito di infusione endovenosa. Altri aspetti includono la comparsa di anticorpi anti-dsDNA e, eccezionalmente, di manifestazioni simil-lupiche, malattie demielinizzanti e citopenie. I dati finora rilevati indicano, nei pazienti con AR trattati con anti-TNF(alfa)una frequenza di neoplasie non superiore a quella attesa nei non trattati. Per maggiori informazioni si rimanda alla scheda tecnica dell'Etanercept (allegato 1) e dell'Infliximab (allegato 2). Obiettivi. I nuovi farmaci anti-TNF(alfa)hanno dimostrato una significativa efficacia clinica nell'AR tale da giustificarne una collocazione di rilievo nell'ambito della strategia terapeutica di questa malattia. In considerazione delle conoscenze ancora parziali sugli effetti terapeutici e tossici e' quanto mai opportuno provvedere ad una raccolta di dati clinici omogenei e rigorosi. Obiettivi specifici dello studio sono la valutazione, diretta ed accurata, dell'impiego di questi farmaci sulla popolazione ("outcome post-trial") in termini di efficacia e tollerabilita' e la valutazione dell'efficienza della rete assistenziale individuata secondo i criteri di scelta stabiliti dallo studio stesso. Ammissione al trattamento. I farmaci Etanercept e Infliximab devono essere prescritti secondo le indicazioni autorizzate e contenute nella scheda tecnica (allegato 1, 2). I criteri di inclusione sono diversi per l'artrite reumatoide in pazienti con eta' > o =16 anni e per l'artrite reumatoide giovanile poliarticolare (pazienti con eta' > o =4 anni e < 16 anni): Pazienti con eta' > o = 16 anni. Per essere inclusi nel programma di trattamento con anti-TNF(alfa)(vedi piano terapeutico) i pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni: diagnosi accertata di AR classificabile secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR), (allegato 3 - tabella 1); resistenza a terapia di combinazione. Ogni paziente deve essere stato trattato con almeno due DMARDs in combinazione, uno dei quali deve essere stato il Methotrexate e la risposta a questi farmaci deve essere stata inadeguata. Nel caso in cui il Methotrexate sia controindicato o non tollerato devono essere stati utilizzati almeno due fra gli altri DMARDs. I DMARDs, le dosi ed il periodo minimo di trattamento sono i seguenti: Methotrexate 15-20 mg/settimana da almeno tre mesi; Sulfasalazina cp. 2-3 g/di' da almeno tre mesi; Ciclosporina cp. 3-5 mg/kg/di' da almeno tre mesi; Leflunomide cp. 20 mg/di' da almeno tre mesi; Aurotiosolfato di sodio fiale I.M. 100 mg/settimana da almeno sei mesi; Idrossiclorochina 5 mg/kg/di' da almeno sei mesi; AR in fase di conclamata attivita' (nonostante i precedenti trattamenti) valutata in base al calcolo del Disease Activity Score (DAS). La malattia e' considerata attiva se il DAS risulta > o = 3,7 (allegato 3 - tabella 2). Pazienti con eta' > o = 4 anni e < 16 anni. Per essere inclusi nel programma di trattamento con anti-TNF(alfa)(vedi piano terapeutico) i pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni: diagnosi accertata di artrite reumatoide giovanile poliarticolare classificabile secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR), (allegato 4 - tabella 1); AR in fase di conclamata attivita': cinque o piu' articolazioni dolenti o tumefatte (allegato 4 - tabella 2); mancata risposta al trattamento con Methotrexate al dosaggio di 15-20 mg/m2 per almeno tre mesi, oppure se vi e' intolleranza a tale farmaco Nello studio saranno inclusi anche i pazienti che hanno gia' cominciato il trattamento con i farmaci Infliximab ed Etanercept prima dell'avvio dello studio stesso, indipendentemente dal valore del DAS. Per questi casi la scheda di inizio trattamento deve essere ugualmente compilata riportando la data e il luogo in cui il trattamento e' stato iniziato. Criteri di esclusione dei pazienti. Vanno in ogni caso seguite e rispettate le indicazioni riportate sulla scheda tecnica, usando in particolare grande cautela nei pazienti a rischio di infezioni. L'uso di questi farmaci non e' al momento consentito in gravidanza per mancanza di studi adeguati. Viene considerata controindicazione ciascuna delle seguenti condizioni: ipersensibilita' nota al farmaco; sepsi o gravi fattori di rischio per sepsi; infezioni in atto; tubercolosi in atto oppure pregressa e non adeguatamente trattata; neoplasie (esclusi i basaliomi). Criteri di sospensione del trattamento. Il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui si verificano le condizioni previste dai criteri di esclusione, nel caso di scarsa compliance o di tossicita' (vedi anche quanto riportato nelle schede tecniche). Il trattamento deve essere comunque sospeso in tutti i casi in cui, secondo il giudizio del medico curante, il beneficio clinico sia insufficiente per giustificare una continuazione della terapia. In questo studio si propone una valutazione della risposta al trattamento secondo il seguente schema: Pazienti di eta' > o = 16 anni. La valutazione della risposta deve essere effettuata dopo quattordici settimane di trattamento e si consiglia la sospensione in caso di mancato ottenimento dei seguenti risultati: riduzione > o = 20% del numero delle articolazioni dolenti e tumefatte e di almeno tre dei restanti cinque parametri definiti come criteri di risposta clinica dell'American College of Rheumatology (ACR 20) (allegato 3 - tabella 10). Pazienti di > o = 4 anni e <16 anni. La valutazione della risposta deve essere effettuata dopo quattordici settimane di trattamento e si consiglia la sospensione in caso di mancato ottenimento dei seguenti risultati: miglioramento del 30% di almeno tre delle sei variabili del core-set (Giannini EH. Arthritis Rheum 1997), con non piu' di una delle rimanenti variabili peggiorata piu' del 30% (allegato 4 - tabella 7). Non esistono al momento evidenze cliniche circa l'uso di un secondo preparato anti-TNF(alfa)in caso di mancata risposta o di intolleranza al primo. Piano terapeutico. Il trattamento con agenti anti-TNF(alfa)deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che abbia esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide o dell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare. Nonostante i criteri di classificazione dell'artrite reumatoide (e i criteri di inclusione nello studio) siano diversi per i pazienti con eta' > o = 4 anni e < 16 e quelli con eta' > o = 16 anni, le indicazioni per il trattamento hanno limiti di eta' diversi. Infatti, il trattamento con Etanercept e' autorizzato per i bambini e gli adolescenti con eta' > o = 4 anni e < 18 anni; non essendovi studi definitivi, non e' al momento autorizzato l'impiego di Infliximab in questa fascia d'eta'. Nei pazienti con eta' > o = 18 anni, si potra' iniziare, a scelta, con Etanercept o Infliximab secondo le indicazioni contenute nelle schede tecniche (allegato 1 e 2). Poiche' la posologia e la via di somministrazione dei due farmaci sono diverse anche l'erogazione sara' diversa a seconda del farmaco usato secondo lo schema riportato nella tavola 1A-1B. L'Infliximab deve essere somministrato presso un centro specialistico mentre l'Etanercept viene consegnato al paziente, da un centro specialistico, in occasione delle visite di controllo, in quantita' tali da coprire il periodo di trattamento tra un controllo e l'altro. Monitoraggio e registrazione dei dati. I pazienti seguiti dai rispettivi centri dovranno essere accuratamente valutati prima dell'inizio del trattamento e monitorati durante e dopo il trattamento. In particolare verranno raccolte le seguenti informazioni: dati demografici e attivita', durata, caratteristiche cliniche e radiologiche di malattia prima del trattamento; evoluzione clinica secondo le indicazioni parametriche validate sopra riportate; dati relativi alla tossicita' correlata al trattamento con anti-TNF(alfa)o trattamenti concomitanti. La registrazione dei dati viene effettuata dagli specialisti dei centri su schede computerizzabili (allegato 5, 6) secondo il seguente schema: 1) scheda di inizio trattamento: viene compilata per ogni paziente al momento della prima prescrizione del farmaco. In questa scheda vengono riportati i dati per la caratterizzazione del paziente, per la valutazione basale della malattia e i dati relativi al piano terapeutico previsto. Le scale e i questionari per la valutazione dello stato di malattia sono riportati nell'allegato 3 (per gli adulti) e nell'allegato 4 per i bambini e gli adolescenti con eta' > o = 4 anni e < 16 anni; 2) scheda di monitoraggio: viene compilata dopo quattordici, ventidue e cinquantaquattro settimane di terapia, e ogni volta che si renda necessaria una modifica del piano terapeutico o vengano riportati eventi avversi gravi che richiedono l'intervento dello specialista. La scheda di monitoraggio deve, comunque, essere compilata nel caso di sospensione della terapia. La scheda consente una valutazione periodica della risposta e della tollerabilita' della terapia. In questa scheda vengono riportati i risultati degli esami di laboratorio, le osservazioni sulla compliance al trattamento e gli eventi avversi (le scale per la valutazione della gravita' degli eventi avversi e del grado di correlazione dell'evento avverso con la terapia sono riportate nell'allegato 7). La compilazione di queste schede non sostituisce le normali procedure di segnalazione degli eventi avversi. Le scale e i questionari per la valutazione dello stato di malattia sono riportati nell'allegato 3 (per gli adulti) e nell'allegato 4 per i bambini e gli adolescenti con eta' > o = 4 anni e < 16 anni. Le schede per il monitoraggio dei pazienti adulti sono scaricabili da un'apposita area del sito internet della Societa' italiana di reumatologia (SIR), (www.reumatologia.it). L'invio dei dati al database della SIR deve avvenire per via telematica. Solo eccezionalmente, in caso di centri non ancora dotati di adeguata strumentazione, la raccolta dei dati potra' essere effettuata con materiale cartaceo. Le schede per il monitoraggio dei bambini e degli adolescenti saranno scaricabili da un'area di un sito appositamente predisposto dal gruppo di studio di reumatologia della Societa' italiana di pediatria (SIP). Le modalita' di accesso a questo sito e le modalita' di invio delle schede saranno tempestivamente comunicate a tutti i centri. Tutti i dati raccolti saranno analizzati dal Ministero della sanita' in collaborazione con la SIR e con il gruppo di studio di reumatologia della SIP. Si prevede per lo studio la durata di dodici mesi. I pazienti ammessi al trattamento in questo periodo di tempo verranno, comunque, seguiti per un periodo di un anno. Ruolo del medico di medicina generale e del pediatra di libera scelta. Benche' si tratti di prestazioni terapeutiche da effettuarsi in ambito specialistico su pazienti selezionati, il ruolo del medico di medicina generale e del pediatra di libera scelta resta fondamentale per una adeguata assistenza dei pazienti con AR. Nel caso specifico, i punti maggiormente qualificanti appaiono i seguenti: informazione del paziente onde evitare false aspettative e richieste di trattamento non motivate; identificazione di eventuali pazienti refrattari alla terapia di combinazione comprendente Methotrexate e passibili di trattamento con anti-TNF(alfa)ma che non afferiscono ad ambulatori specialistici. A tale scopo andranno applicati i seguenti criteri preliminari rilevabili da parte dello stesso medico curante: > 5 articolazioni dolenti; > 5 articolazioni tumefatte (rilevate obiettivamente dal medico); valori di proteina C-reattiva serica > 20 mg/l (o VES > 28 mm alla prima ora). Se presenti contemporaneamente, questi criteri possono costituire indice di malattia in fase attiva e quindi motivare l'invio del paziente al centro specialistico. 3. Collaborazione con il centro di trattamento nel monitoraggio della risposta, degli eventi avversi e di patologie concomitanti La collaborazione dei medici di medicina generale e dei pediatri di libera scelta sara' assicurata con una adeguata informazione da parte del centro specialistico. Requisiti dei centri di trattamento. Sulla base di quanto esposto in precedenza e' chiaro che un siffatto trattamento in regime controllato e registrato non puo' prescindere da una struttura accreditata ospedaliera o universitaria con specifica competenza specialistica. I farmaci in questione dovranno pertanto essere dispensati da centri qualificati e classificabili come: strutture complesse di reumatologia. Qualora il numero di tali strutture dovesse risultare insufficiente in ambito regionale, potranno essere identificati ulteriori centri di trattamento con le caratteristiche seguenti: strutture complesse, comunque denominate che abbiano al loro interno strutture semplici di reumatologia formalmente riconosciute dall'azienda sanitaria o ospedaliera, con disponibilita' di ambulatorio, day-hospital e degenza. Limitatamente ai pazienti con artrite reumatoide giovanile poliarticolare (eta' > o = 4 anni e < 16 anni): strutture complesse di pediatria aventi, preferibilmente, nel loro ambito unita' semplici o equivalenti di reumatologia. Le regioni e le province autonome individueranno, secondo i criteri predetti, i centri specialistici idonei alla diagnosi e al trattamento dell'AR e comunicheranno la lista dei centri identificati al Ministero della sanita'. Nota illustrativa sull'artrite reumatoide. L'artrite reumatoide (AR) e' una poliartropatia infiammatoria cronica caratterizzata da dolore, impotenza funzionale e distruzione delle strutture articolari. Studi anglosassoni indicano che a dieci anni dalla diagnosi ben il 44% dei pazienti risulta inabile al lavoro e dopo venti anni di malattia circa il 25% dei casi e' stato sottoposto ad almeno un intervento chirurgico di artroprotesi (Wolfe F et al. 1998). Inoltre i pazienti con AR hanno una mortalita' significativamente piu' elevata di quella attesa nella popolazione generale (Wolfe F. et al. 1994, Pincus T. 1995). In Italia si stima che la prevalenza dell'AR sia lo 0,5% (circa 300.000 malati). Il 22% e' costretto ad abbandonare ogni tipo di lavoro ed il 10% necessita di assistenza continuata. Tra i farmaci in grado di controllare la malattia, i cosiddetti DMARDs (Disease modifying anti-rheumatic drugs), quelli piu' in uso e maggiormente efficaci sono gli antimalarici di sintesi come l'idrossiclorochina, il Methotrexate, la Sulfasalazina, i sali d'oro iniettabili, la Ciclosporina e, introdotta in questi ultimi tempi, la Leflunomide. Questi vengono usati singolarmente, in associazione tra loro o con i corticosteroidi. I risultati ottenuti con questi trattamenti non sono tuttavia completamente soddisfacenti in quanto una rilevante aliquota di pazienti e' di fatto refrattaria o solo parzialmente responsiva alla terapia mentre altri pazienti non risultano trattabili a causa di intolleranze farmacologiche. In base ai dati disponibili si stima che in Italia i casi con AR refrattaria siano circa 7000; per quanto riguarda l'artrite reumatoide giovanile poliarticolare, si stima che i casi siano 400-500. ----> vedere Tavole da pag. 10 a pag. 14 della G.U. <----