Gazzetta n. 119 del 24 maggio 2001 - MINISTERO DELLA SANITA'

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MINISTERO DELLA SANITA'

DECRETO 9 marzo 2001

Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato del vaccino antipoliomielite inattivato (IPV).

IL MINISTRO DELLA SANITA'
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, cosi' come modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997, "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e comma 6, del predetto decreto legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n.18 del 3 agosto 1993, "Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Considerato che l'Istituto superiore di sanita' ha espresso con nota n. 047190/VIR 12 in data 20 novembre 2000 il proprio parere in merito alla messa a punto delle procedure del controllo del vaccino antipoliomielite inattivato (IPV), dettando le relative modalita' di esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio superiore di sanita' nella seduta del 20 dicembre 2000;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanita', ai sensi dell'art. 1, comma 2, lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, effettua i controlli sul vaccino antipoliomielite inattivato (IPV).

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanita', sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di Stato non e' richiesto per le specialita' medicinali gia' sottoposte ad analogo controllo da parte delle autorita' sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio, dovra' essere fornita al Ministero della sanita' copia autenticata del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sara' pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed entrera' in vigore dopo il sessantesimo giorno dalla sua pubblicazione.
Roma, 9 marzo 2001
Il Ministro: Veronesi Registrato alla Corte dei conti il 12 aprile 2001 Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla persona e dei beni culturali, registro n. 1, foglio n. 283

PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO
DI STATO SUI VACCINI, IN CONFORMITA' ALL'ART. 4.3
DELLA DIRETTIVA 89/342/EEC (PROCEDURA DI BATCH RELEASE). Fasi di esecuzione del controllo di Stato.
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalita' differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze normali (fase 1) o in circostanze particolari (fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle rispettive monografie della Farmacopea europea (E.P.). Devono essere inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la documentazione inviata dal produttore devono essere conservati dall'Istituto superiore di sanita' per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su richiesta, alle altre autorita' di controllo nell'ambito comunitario. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1). A. Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino il produttore deve presentare il protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio ed alla corrispondente monografia E.P. Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei controlli eseguiti; non e' sufficiente indicare "conforme" o "non conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo della regolarita' e della riproducibilita' della produzione; deve quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto cosi' come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni risultato non conforme deve essere dettagliato. Il protocollo deve essere certificato dal responsabile del servizio controllo di qualita' o da persona dello stesso servizio cui e' stata delegata la responsabilita' del controllo globale del vaccino di cui trattasi. B. Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'Istituto superiore di sanita' su ogni lotto di vaccino prima del rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti dalla corrispondente monografia della E.P.
Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta alla fase 1 in particolari circostanze:
quando viene proposto un nuovo prodotto;
quando e' stata approvata una variazione nel processo produttivo;
quando e' stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando siano stati messi in evidenza difetti di qualita' nei lotti precedenti del prodotto;
quando si verifichi una mancanza di riproducibilita' nel processo produttivo;
quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle aziende;
quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi delle aziende;
quando sia riscontrata una variabilita' inaspettata dei risultati dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del lotto e' strettamente correlato alle circostanze che hanno richiesto i controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno superato il controllo di qualita' della ditta potrebbero essere richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a tutti gli Stati membri dell'U.E. Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le aziende dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
nome e indirizzo dell'azienda produttrice;
marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
numero dell'autorizzazione del prodotto;
numero di lotto;
numero di contenitori;
numero di dosi per contenitore;
tipo di contenitore;
data di rilascio e numero di riferimento;
data di scadenza.
RILASCIO DEI LOTTI DI VACCINO ANTI POLIOMIELITICO
INATTIVATO DA PARTE DELL'AUTORITA' UFFICIALE DI CONTROLLO. 1. Introduzione.
Il rilascio di lotti di prodotti medicinali immunologici da parte della autorita' di controllo e' espletato nell'ambito dell'art. 4.3 della direttiva 89/342/EEC ed in accordo con la linea guida sulla procedura amministrativa per il rilascio ufficiale dei lotti che le autorita' competenti sono tenute a seguire (PA/PH/OMCL(96) 4, def).
La monografia 0214 della Farmacopea europea e' pertinente a questo prodotto. 2. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Dosaggio in vitro: almeno dieci contenitori monodose o pluridose per ciascun lotto finale.
Dosaggio in vivo: una quantita' equivalente ad almeno dieci dosi singole umane di ogni nuovo prodotto finale in "bulk" o del primo lotto finale da esso ottenuto.
Saggi da effettuare:
identita' e dosaggio (il dosaggio serve come saggio di identita);
se viene usato il dosaggio in vitro per la determinazione del contenuto di Antigene D, esso deve essere effettuato sul lotto finale;
se viene usato il dosaggio in vivo per la determinazione del valore di DE in base 50, esso deve essere effettuato sul prodotto finale in "bulk" o il primo lotto finale da esso ottenuto. 3. Presentazione dei protocolli.
Essi devono essere compilati secondo i punti qui di seguito elencati. Protocolli specifici possono essere leggermente differenti nel dettaglio ma, essenzialmente, devono riportare i particolari pertinenti all'autorizzazione all'immissione in commercio ed alla monografia della Farmacopea europea. Le normative della O.M.S. possono anche fungere da modello per il contenuto e la presentazione dei dati. Sono richiesti risultati non generici dei saggi effettuati (non e' sufficiente annotare "conforme" oppure "non conforme", inoltre, se necessario, dovranno essere presentati i risultati dei saggi eventualmente ripetuti). I risultati dei saggi devono essere forniti con sufficiente precisione ai fini di un controllo dei valori ottenuti. E' fatto obbligo di includere le specifiche e le date di esecuzione di ciascun saggio. Devono essere infine presentati i risultati dei saggi di qualificazione del materiale di riferimento, ogni qual volta questo venga rinnovato. 3.1. Informazioni sintetiche sul prodotto finito.

Nome commerciale .... Nome internazionale non registrato (INN)/Nome della Farmacopea europea/Nome comune del prodotto (secondo il caso) .... Numero(i) di lotto: ....
Prodotto finito (lotto finale) ....
Prodotto finale in "bulk" .... Tipo di contenitore .... Numero di contenitori costituenti il lotto finale .... Numero di dosi per contenitore .... Composizione/Volume della singola dose umana .... Data di scadenza .... Temperatura di conservazione .... Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio emesso da Stato membro dell'Unione europea .... Nome e indirizzo del produttore .... Nome e indirizzo del detentore dell'autorizzazione all'immissione in commercio (se diverso dal produttore) .... 3.2. Dati di produzione. Sito di produzione .... Data di produzione ....
Devono essere riportati i dati sommari relativi alla produzione del lotto inviato al controllo di stato, incluse le date di differenti stadi di produzione, numeri di identificazione e schemi di miscelazione. 3.2.1 Materiali di partenza.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate ad ogni richiesta di controllo. Dettagli completi sul lotto di semenza primario, sul lotto di semenza di lavoro e sulla banca cellulare saranno presentati solo al momento della prima richiesta di controllo e quando siano stati introdotti dei cambiamenti. 3.2.1.1 Lotti di semenza virale. Ceppo e tipo virale, con relativo numero di riferimento, usato per preparare il vaccino antipoliomielitico inattivato autorizzato .... Numero del lotto di semenza primario) (MSL) e data di preparazione (per ciascuna preparazione) .... Numero di passaggi tra due semenze (summenzionate) .... Data di approvazione dei protocolli degli MSL, in conformita' alle monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione all'immissione in commercio .... Numero del lotto di semenza di lavoro (WSL) e data di preparazione (per ciascun sierotipo) .... Numero di passaggi tra MSL e WSL .... Data di approvazione dei protocolli dei WSL, in conformita' alle monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione all'immissione in commercio .... 3.2.1.2 Substrato cellulare per la propagazione virale. 3.2.1.2.1 Vaccino prodotto su cellule di linea o cellule umane diploidi. Numero della Banca cellulare primaria (MCB) e data di preparazione .... Livello di raddoppiamento della popolazione cellulare (PDL) della MCB .... Data di approvazione dei protocolli della MCB, in conformita' alle monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione all'immissione in commercio .... Numero della Banca cellulare di lavoro del produttore (MWCB) e data di preparazione .... Livello di raddoppiamento della popolazione cellulare (PDL) della MWCB .... Data di approvazione dei protocolli della MWCB, in conformita' alle monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione all'immissione in commercio .... Numero del lotto di cellule per la produzione .... Data dello scongelamento della fiala della MWCB .... PDL delle cellule usate per la produzione al momento dell'inoculo con la semenza virale .... Identificazione del substrato cellulare: Metodi usati .... Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di mantenim ento delle colture cellulari per la produzione .... Identificazione ed origine dei materiali di partenza usati per la preparazione delle colture cellulari di produzione, inclusi eccipienti e preservativi (in particolare qualsiasi materiale di origine umana o animale, per es., albumina, siero) .... 3.2.1.2.2 Vaccino prodotto su cellule primarie di rene di scimmia. Specie di primate usata e origine .... Per ciascuna scimmia utilizzata: data di perfusione dei reni .... Per ciascuna scimmia utilizzata: saggio della sensibilita' alla tubercolina ...* Per ciascuna scimmia utilizzata: saggio per l'assenza di anticorpi (SV40, Herpes B, SIV e Foamy Virus) .... 3.2.1.3 Cellule di controllo.
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario. Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture cellulari per la produzione .... Periodo di osservazione delle colture .... Percentuale colture scartate per motivi non specifici .... Risultato .... Saggio per virus estranei emoadsorbenti. Tipo(i) di emazie .... Tempo e temperatura di conservazione delle emazie .... Percentuale delle colture saggiate .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari per altri agenti estranei. Data del campionamento dalle colture cellulari usate per la produzione .... Tipo(i) di cellule di scimmia .... Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... Tipo di cellule umane .... Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... Tipo di cellule diploidi .... Numero di lotto delle cellule diploidi .... Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... Saggio per i micoplasmi Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Saggio di sterilita' Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Ulteriori saggi sul fluido sovranatante neutralizzato (produzione su cellule primarie di rene di scimmia).
In colture cellulari di rene di cercopiteco sensibili a SV40. Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... Saggio per il virus dell'Herpes B su colture cellulari di rene di coniglio. Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... 3.2.2 Stadi intermedi. 3.2.2.1 Raccolte singole. Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale .... Data di inoculo .... Data di raccolta .... Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di conservazione consentito ....
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario. Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Saggio per i micoplasmi. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Saggio della concentrazione virale (infettivita' o determinazione dell'antigene D). Metodo .... Cellule usate (dove applicabile) .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Ulteriori saggi sul fluido sovranatante (produzione su cellule primarie di rene di scimmia).
In colture cellulari di rene di cercopiteco sensibili a SV40. Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... Saggio per il virus dell'Herpes B su colture cellulari di rene di coniglio. Quantita' del campione inoculato .... Temperatura di incubazione .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio .... Risultato .... 3.2.2.2 Raccolte singole purificate. Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale .... Data(e) di purificazione .... Volume(i), temperatura e tempo di conservazione, periodo di conservazione consentito .... Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario. Identita'. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Contenuto in antigene D. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto proteico. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Attivita' specifica. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Indicatore di purificazione del residuo proteico. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio per il DNA residuo delle cellule (produzione su colture di cellule di linea). Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... 3.2.2.3 Lotto monovalente inattivato.
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario. Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale .... Data di produzione .... Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di conservazione consentito .... Controlli fisico-chimici. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto in antigene D. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Purezza: rapporto Proteine/Unita' di antigene D .... Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Processo di inattivazione in dettaglio. Metodo .... Volumi di tutti gli stadi di preparazione ed inattivazione .... Curve di inattivazione di ciascuna raccolta .... Specifiche .... Date .... Risultato .... Saggi della inattivazione effettiva (Saggio primario e subculture). Numero di dosi saggiate .... Volume saggiato .... Tipo di cellule primarie di rene di scimmia .... Controlli positivi .... Specifiche .... Date .... Risultato .... 3.2.2.4 Bulk trivalente inattivato concentrato (dove applicabile). Numero(i) del(i) lotto (lotti) .... Data di miscelazione .... Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di conservazione consentito .... Indicatore di purificazione del residuo proteico. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Contenuto in antigene D per ciascun sierotipo di poliovirus. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggi della inattivazione effettiva (Saggio primario e subculture). Numero di dosi saggiate .... Volume saggiato .... Tipo di cellule primarie di rene di scimmia .... Controlli positivi .... Specifiche .... Date .... Risultato .... 3.2.2.5 "Bulk" finale. N. del lotto .... Data di produzione .... Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di conservazione consentito .... pH Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto proteico totale Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto in fenossi-etanolo. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto in formaldeide libera. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato .... Saggio di innocuita' generale (salvo diversa autorizzazione). Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Dosaggio (induzione di anticorpi in animali) .... Specie, ceppo, sesso e peso degli animali utilizzati .... Date della vaccinazione .... N. del lotto del vaccino di riferimento .... Dosi (diluizioni) del vaccino .... Data del salasso .... Data del dosaggio .... Numero di animali rispondenti ad ogni dose .... DE50 del vaccino in esame e di quello di riferimento .... Potenza del vaccino in esame rispetto al vaccino di riferimento con limiti fiduciali 95% .... Parametri di validita' (linearita', parallelismo, precisione, ED50 compresa fra la risposta piu' alta e quella piu' bassa) .... Contenuto in antigene D per ciascun sierotipo di poliovirus. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... 3.3 Lotto di prodotto finito (lotto finale).
N. lotto Data dell'infialamento .... Tipi di fiale .... N. di fiale dopo l'ispezione .... Volume di infialamento .... Aspetto. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio di identita'. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato ....
Dosaggio ("in vivo", se non effettuato sul "bulk" finale) o dosaggio "in vitro" (contenuto in antigene D). Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... pH. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Volume estraibile. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto proteico totale. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Contenuto in formaldeide libera. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Saggio di sterilita'. Metodo .... Terreni utilizzati .... Volume inoculato .... Data inizio saggio .... Data fine saggio .... Risultato Endotossine batteriche. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Concentrazione del conservante. Metodo .... Specifiche .... Data .... Risultato .... Data di inizio del periodo di validita' .... 4. Certificazione.
Certificazione della persona avente la responsabilita' della produzione e del controllo del vaccino:
io certifico che il lotto n. .......... di vaccino antipoliomielitico inattivato soddisfa i requisiti della corrispondente monografia della Farmacopea europea e quelli dell'autorizzazione alla immissione in commercio. Nome (dattiloscritto) .... Funzione .... Data .... Firma ....