Gazzetta n. 262 del 9 novembre 2000 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SANITA' CIRCOLARE 5 ottobre 2000, n. 15 Aggiornamento della circolare ministeriale n. 8 del 10 luglio 1997 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali. 1) PREMESSA La presente circolare, che sostituisce la circolare n.8 del 10 luglio 1997 (G.U. n. 168 del 21 luglio 1997), riguarda le modalita' di presentazione delle domande e della relativa documentazione per ottenere la pronuncia del Ministero della Sanita' (in prosieguo indicato come Ministero) o dei Comitati etici locali nel merito delle sperimentazioni cliniche dei farmaci, escluse le richieste finalizzate ad ottenere gli accertamenti dell'Istituto superiore di sanita' sulla composizione e l'innocuita' del medicinale [decreti ministeriali 28 luglio (G.U. n. 216 del 9 agosto 1977) e 25 agosto 1977 (G.U. n. 238 del 1º settembre 1977)], relativamente alle quali nulla viene mutato con la presente. Vengono inoltre allegati gli schemi delle comunicazioni da inviare al Ministero, ai sensi del decreto ministeriale 18 marzo 1998 (G.U. n. 122 del 28 maggio 1998) "Modalita' per l'esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali", 19 marzo 1998 (G.U. n. 122 del 28 maggio 1998) "Riconoscimento dell'idoneita' dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali" e del decreto dirigenziale 25 maggio 2000 (G.U. n. 133 del 9 giugno 2000) "Trasmissione per via telematica dei dati inerenti le sperimentazioni cliniche dei medicinali". 2) NORMATIVA VIGENTE IN MATERIA DI ESENZIONE DAGLI ACCERTAMENTI DELL'ISS AI FINI DELLE SPERIMENTAZIONI DEI MEDICINALI. La normativa vigente comprende i decreti ministeriali 28 luglio 1977 e 27 aprile 1992 (S. O. n. 86 alla G.U. n. 139 del 15 giugno 1992), 18 marzo 1998, 15 settembre 1998 ( G.U. n. 222 del 23 settembre 1998) e 13 maggio 1999 (G.U. n. 174 del 27 luglio 1999). Il decreto ministeriale 28 luglio 1977 e la prassi consolidatasi al riguardo, hanno comportato, prima di procedere ad una sperimentazione clinico con un determinato farmaco, l'inoltro di una richiesta per stabilire se il medicinale oggetto della sperimentazione stessa sia o meno "di nuova istituzione" e debba, pertanto, essere sottoposto o meno agli accertamenti sulla innocuita' e composizione da espletare da parte dell'I.S.S. [Legge 7 agosto 1973, n. 519, e successivamente decreto del Presidente della Repubblica 754/94 (G.U. n. 15 del 19 gennaio 1995)]. Qualora il medicinale non risulti di nuova istituzione, viene rilasciata l'esenzione dagli accertamenti dell'ISS (giudizio/delibazione di notorieta') sul farmaco, e la sperimentazione puo' essere effettuata senza i preliminari accertamenti dell'Istituto superiore di sanita'. Il decreto ministeriale 18 marzo 1998 "Modalita' per l'esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali" ha stabilito che il giudizio di notorieta' debba essere rilasciato dai Comitati etici locali qualora il medicinale sperimentale rientri in una o piu' delle fattispecie elencate nell'allegato 1 allo stesso decreto e non rientri in nessuna delle fattispecie di cui all'allegato 2. Negli altri casi il giudizio di notorieta' deve essere richiesto al Ministero della Sanita'. Nel Caso di sperimentazioni multicentriche, il giudizio di notorieta' deve essere rilasciato dal Comitato etico del centro ove opera lo sperimentatore coordinatore. E' opportuno ricordare a questo punto, il decreto ministeriale 15 luglio 1997 (S.O. n. 162 alla G.U. n. 191 del 18 agosto 1997) "Recepimento delle linee guido dell'Unione europea di buona pratica clinica per l'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali" che prescrive che il protocollo sperimentale venga elaborato secondo precise modalita' e sia sottoposto ai Comitati etici che devono esprimere il proprio parere al riguardo e che la sperimentazione non possa iniziare prima che sia stato espresso specifico parere favorevole da parte di detto Comitato etico. In questo compito e' inoltre necessario che il Comitato etico valuti l'applicabilita' della delibazione alla sperimentazione proposta, per quanto riguardo il medicinale, l'associazione con altri farmaci, l'indicazione proposta, la forma farmaceutica, la via di somministrazione, la posologia la durata del trattamento e la tipologia della popolazione in studio. E' altresi' opportuno che la segreteria del Comitato etico verifichi che la delibazione sia stata rilasciata da una struttura ove opera un Comitato etico legittimato a tale attivita' (D.M. 15 luglio 1997). Nulla osta che, al fine di abbreviare i tempi che intercorrono tra l'avvio delle procedure autorizzative ed il completamento delle stesse: a) gli uffici amministrativi delle strutture presso le quali si svolgeranno le sperimentazioni diano avvio all'esame di eventuali convenzioni e/o di altri atti amministrativi relativi alla sperimentazione per la quale e' stato richiesto la delibazione; b) qualora il medicinale sia di nuova istituzione, copia della domanda concernente l'attuazione delle disposizioni del decreto ministeriale 28 luglio 1977 sia inviata, oltre che al Ministero, contemporaneamente anche all'Istituto superiore di sanita', corredata degli allegati previsti dal citato decreto e successive modifiche. L'avvio della sperimentazione resta, tuttavia, subordinato al rilascio della delibazione e all'approvazione del protocollo da parte dei Comitati etici o, nel caso di cui alla lettera b), alla pronuncia del Ministero successiva agli accertamenti dell'Istituto superiore di sanita'. 3) DOCUMENTAZIONE DA PRESENTARE AI FINI BELLA ESENZIONE DAGLI ACCERTAMENTI DELL'ISS Nell'allegato 1 e' riportata la documentazione da presentare al Ministero della Sanita' o al Comitato etico competente ai fini del rilascio dell'esenzione dagli accertamenti dell'ISS. Si invitano pertanto i proponenti le sperimentazioni a voler trasmettere al Ministero o al Comitato etico la documentazione indicata nell'allegato 1 e 1 bis, per richiedere la delibazione di notorieta', ovvero lo pronuncia circa il riconoscimento del farmaco quale prodotto di non nuova istituzione. I proponenti sono, inoltre, invitati a sottoporre, per le pratiche di competenza del Ministero, alla valutazione del Ministero stesso i soli emendamenti che riguardino gli elementi che possono essere rilevanti nel determinare il giudizio di notorieta' sul farmaco, specificati nell'art. 1 del decreto ministeriale 28 luglio 1977 (posologia, forma farmaceutica, Via di somministrazione, associazioni con altri farmaci, indicazioni, ecc., come indicato nell'allegato 1 ter). 4) SPERIMENTAZIONI DI FASE IV Per la definizione delle fasi delle sperimentazioni, si rinvia all'allegato 1 quater. Ai sensi di tale allegato, per studi di fase IV si intendono: "gli studi condotti dopo la commercializzazione del(i) prodotto(i) medicinale(i) (...) sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio (per esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico). Gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali", cioe' non ancora autorizzati all'immissione in commercio e quindi vanno considerati come studi di fasi precedenti alla IV. Qualora un medicinale, gia' autorizzato all'immissione in commercio (AIC) ma non ancora commercializzato, sia utilizzato in una sperimentazione per la stessa indicazione, posologia, ecc. riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (RCP) di registrazione, la fase di tale sperimentazione si configura come fase precedente alla IV. Nel caso si ritenga necessario procedere ad una sperimentazione di fase IV, il proponente e' tenuto a trasmettere al Ministero la documentazione e le informazioni previste nell'allegato 10 e 10 bis alla presente Circolare, tra cui il protocollo sperimentale nella versione approvato dal Comitato etico coordinatore, nel caso di ricerche multicentriche. E' inoltre opportuno che sia dimostrato la necessita' di tali sperimentazioni e siano illustrati i benefici sanitari associati all'effettuazione di detti studi. La pronuncia del Ministero sulle sperimentazioni di fase IV riveste aspetti diversi rispetto a quella delle fasi precedenti, in quanto il decreto ministeriale 4 dicembre 1990 (G.U. n. 297 del 21 dicembre 1990) prevede che il Ministero possa determinare il non luogo a procedere della sperimentazione, motivando il proprio dissenso. Tale dissenso puo' essere espresso anche in periodo successivo ai 30 giorni che debbono intercorrere tra la ricevuta comunicazione da parte del Ministero e l'avvio della sperimentazione. Le disposizioni, di cui al presente paragrafo, si applicano anche alle sperimentazioni di fase IV relative alla revisione periodico dell'efficacia dei medicinali di cui all'art. 4 della legge 14 ottobre 1999, n. 362 "Disposizioni urgenti in materia sanitaria" (G.U. 20 ottobre 1999, n. 247). 5) COMUNICAZIONI DA INVIARE AL MINISTERO DELLA SANITA'' Ai sensi dei decreti ministeriali del marzo 1998 le comunicazioni da inviare a questo Dipartimento sono: I) da parte dello sponsor: a) comunicazione di inizio sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilita', per singolo centro (all. 2); b) comunicazione di rinuncia/interruzione alla sperimentazione, per singolo centro (all. 2): c) comunicazione di completamento della sperimentazione, per singolo centro (all. 2); d) comunicazione di rinuncia/interruzione alla sperimentazione in toto (all. 3); e) comunicazione di completamento della sperimentazione in toto (all. 3); f) trasmissione della sintesi dei risultati ottenuti dalla sperimentazione (all. 3). II) da parte dei responsabili delle strutture sanitarie o di ricerca, ove hanno sede i Comitati etici, anche per il tramite della persona dai suddetti responsabili designata: a) comunicazione della delibera di istituzione del Comitato etico e sue eventuali modifiche (all. 4); III) da parte dei responsabili delle strutture sanitarie o di ricerca, ove opera lo sperimentatore coordinatore, anche per il tramite della persona dai suddetti responsabili designata: a) comunicazione della decisione sul giudizio di notorieta' (all. 5); b) comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase I, II, III, bioequivalenza, biodisponibilita' (all. 6) c) comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase IV (all. 7). IV) da parte dei responsabili delle strutture sanitarie o di ricerca "satelliti" che partecipano ad unoasperimentazione multicentrica, anche per il tramite della persona da essi designata: a) comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase I, II, III, bioequivalenza, biodisponibilita' (all. 6) b) comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase IV (all. 7). V) da parte dei responsabili delle strutture private riconosciute idonee alla sperimentazione da parte delle ASL: a) comunicazione dell'avvenuto riconoscimento (all. 8). Le comunicazioni sopraelencate devono essere conformi agli allegati 2-8 alla presente circolare e dovranno essere inviate, dalla 2 allo 7, per via telematica (per gli Sponsor e i Comitati etici che sono provvisti del necessario collegamento) e, fino a nuove disposizioni, anche per via cartacea, mentre la n. 8 dovra' essere inviata solo per via cartacea. 6) REGISTRI MINISTERIALI, OSSERVATORIO TELEMATICO SULLE SPERIMENTAZIONI, MODALITA' DI ACCESSO AL SISTEMA PER I COMITATI ETICI, GLI SPONSOR E GLI ASSESSORATI REGIONALI I decreti ministeriali 18 marzo 1998 e 19 marzo 1998 prevedono l'istituzione di alcuni registri presso questo Dipartimento. I registri istituiti ai sensi dei decreti suddetti sono: 1) Il registro dei Comitati etici; 2) Il registro dei giudizi di notorieta'; 3) Il registro delle sperimentazioni; 4) Il registro dei centri privati. I registri, predisposti in modo da essere compilati e consultati per Via telematica, costituiranno la Banca dati della sperimentazione clinico (Osservatorio Nazionale), alla quale potranno accedere, ciascuno per quanto di competenza, le Regioni, i Comitati etici e gli Sponsor. I piu' importanti requisiti che caratterizzano il progetto sono: Massima affidabilita' e tempestivita' del sistema e delle comunicazioni, compresa la possibilita' di una evidenziazione automatico nel caso di inserimento dati riguardanti procedure difformi alla normativa vigente. Adozione di livelli di sicurezza sulle informazioni e sull'accesso al sistema, evitando rischi particolarmente rilevanti in termini di riservatezza delle informazioni trattate. Circolarita' delle informazioni sulle sperimentazioni, limitatamente ai Comitati etici coinvolti. Tutte le informazioni raccolte tramite le comunicazioni di cui al punto 5) Serviranno a costituire la Banca dati di cui sopra. Per collegarsi con il sito ministeriale dei registri, e' necessario digitare l'indirizzo internet: htpp ://www.sanita.it/farmaci/sperclin/sperclin.htm In questo sito e' riportato la richiesta di abilitazione (all. 9) per l'accesso e l'utilizzo del sistema e ulteriori dettagli. Tale richiesta, che prevede l'individuazione di una persona responsabile dell'utilizzazione del sistema informativo sulle Sperimentazioni Cliniche, deve essere trasmesso per via cartacea (carta intestata, debitamente firmata dal responsabile legale della struttura e del responsabile dell'utilizzazione di tale sistema informativo) al seguente indirizzo: Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza Segreteria scientifica del Direttore "Accesso registri per le sperimentazioni" Piazzale dell'Industria, 20 00144 Roma Gli assessorati Regionali e delle Provincie Autonome di Trento e Bolzano, con competenza in materia sanitaria, potranno accedere ai dati dell'osservatorio, relativo alla propria Regione o Provincia Autonoma, richiedendo la password come sopraindicato. Tale possibilita' potra' consentire l'istituzione del registro dei Comitati etici operanti nei propri ambiti territoriali, ai sensi dell'art. 11 del decreto legislativo n. 229 del 19 giugno 1999, pubblicato nel supplemento ordinario n. 132/L alla Gazzetta Ufficiale n. 165 del 16 luglio 1999, recante "Norme per la razionalizzazione del Servizio sanitario nozionale, a norma dell'art. 1 della legge 30 novembre 1998, n. 419", che ha introdotto nel decreto legislativo 30 dicembre 1992 n. 502 e successive modifiche l'art. 12 bis. Si richiama l'attenzione sulle normative vigenti in materia di protezione dei dati riservati e di segreto industriale, tra cui il decreto legislativo 19 marzo 1996, n. 198, art. 14. Si richiama altresi' l'attenzione del responsabile dell'accesso al sistema, affinche' adotti tutte le precauzioni onde evitare che tali informazioni vengono divulgate. In seguito a regolare richiesta, il Ministero rilascera' la chiave di accesso al sistema. 7) FARMACOVIGILANZA Si conferma la necessita' di attenersi agli obblighi di Farmacovigilanza previsti dalla normativa vigente (decreto legislativo 18 febbraio 1997, nº 44, pubblicato nel supplemento ordinario nº 49/L alla gazzetta ufficiale nº 54 del 6 marzo 1997 e decreto ministeriale 15 luglio 1997). Le relative comunicazioni debbono essere trasmesse all'Ufficio Farmacovigilanza di questo Dipartimento. 8) SPERIMENTAZIONI CLINICHE CON PARTICOLARI MEDICINALI a) Terapia genica. Le sperimentazioni tramite prodotti per terapia genica debbono essere eseguite conformemente alle specifiche linee guida dell'Istituto superiore di sanita', pubblicate sul "Notiziario dell'Istituto superiore di sanita'" vol. 9, nº 10 del mese di ottobre 1996 (e successivi aggiornamenti), ed in conformita' alle norme vigenti nel settore (D.L.vo 3 marzo 1993 nº 91 "Attuazione della direttiva 90/219/CEE concernente l'impiego confinato di microrganismi geneticamente modificati", pubblicato nel supplemento ordinario nº 34 alla gazzetta ufficiale nº 78 del 3 aprile 1993; direttiva 90/220/CEE del 23 aprile 1990, gazzetta ufficiale CEE n. L. 239 del 28 agosto 1991). Tali sperimentazioni saranno sottoposte dal Ministero al parere dell'Istituto superiore di sanita'. b) Terapia cellulare somatica. Per le sperimentazioni con questi medicinali e' necessario seguire le specifiche linee guida dell'I.S.S. per l'avvio degli studi clinici con cellule umane viventi per la terapia cellulare somatica di cui al Notiziario dell'Istituto superiore di sanita', Vol. 10, N. 5, maggio 1997 e successivi aggiornamenti. Tali sperimentazioni saranno sottoposte dal Ministero al parere dell'Istituto superiore di sanita'. c) Medicinali per la cui produzione siano stati utilizzati materiali di origine bovina. A questi medicinali si applico quanto previsto dal decreto del Ministro della Sanita' 20 gennaio 1999, pubblicato nella Gazzetta ufficiale n. 31 dell'8 febbraio 1999, e successive modifiche. La documentazione da trasmettere ai sensi del richiamato decreto deve essere esplicitamente indirizzata, all'Ufficio Farmacovigilanza, sottocommissione Farmacovigilanza, presso il Dipartimento per lo Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza del Ministero della Sanita'. d) Sperimentazioni con medicinali somministrati tramite dispositivi medici. Oltre a quanto previsto dalla presente Circolare relativamente al medicinale in sperimentazione, e' necessario che il dispositivo destinato a somministrare la sostanza sia conforme a quanto previsto dalla direttiva 93/42/CEE del Consiglio del 14 giugno 1993 concernente i dispositivi medici, pubblicata nella gazzetta ufficiale delle Comunita' Europee n. L. 169, del 13 luglio 1993, e recepita con decreto legislativo 24 febbraio 1997, nº 46, pubblicato nel supplemento ordinario nº 49/L alla gazzetta ufficiale nº 54 del 6 marzo 1997. Pertanto, prima dell'avvio della sperimentazione, il proponente deve munirsi dei necessari riconoscimenti di conformita' del dispositivo alla ricordata direttiva, che, per quanto di competenza del Ministero della Sanita', vengono rilasciati dal Dipartimento delle professioni sanitarie, delle risorse umane e tecnologiche in sanita' e dell'assistenza sanitaria di competenza statale. 9) PRODUZIONE DEI MEDICINALI IN SPERIMENTAZIONE Anche ai medicinali destinati alla sperimentazione clinica si applica quanto previsto dalle norme vigenti in materia di fabbricazione dei medicinali e dalle norme comunitarie di buona prassi di fabbricazione (G.M.P.). Nei casi in cui debbano essere utilizzate prassi diverse, per le peculiarita' richieste da prodotti in fasi iniziali di sperimentazione, e' necessario seguire le indicazioni di cui all'allegato 13 alla Guida alle norma di buona fabbricazione delle specialita' medicinali, che interpreta i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano, di cui alla direttiva 91/356/CEE del 13 giugno 1991. Per quanto riguardo la conservazione di campioni sperimentali, si deve far riferimento a quanto previsto dall'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997, paragrafo 5.14.5. 10) IMPORTAZIONE DEI MEDICINALI IN SPERIMENTAZIONE Ai fini dell'importazione dei medicinali da utilizzare per le sperimentazioni, e' necessario corredare il relativo dossier di importazione con copia autentica della delibazione e del parere favorevole del Comitato etico. Tale documentazione deve essere presentata ai competenti Uffici periferici o centrali del Ministero, come previsto ai sensi della normativa vigente. 11) CENTRI DI SPERIMENTAZIONE Le sperimentazioni di ogni fase possono essere effettuate negli ospedali pubblici o in quelli ad essi equiparati (art. 41, Legge 833/78), negli enti di ricerca (art. 40, Legge 833/78), nelle Universita' e negli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, sia pubblici che privati, ai sensi dei decreti ministeriali 27 aprile 1992 e 13 maggio 1999. Le sperimentazioni di fase II e III possono essere condotte presso le strutture non ospedaliere delle aziende sanitarie locali, quando non sia possibile o opportuna lo loro esecuzione presso le strutture ospedaliere o universitarie e purche' siano ritenute idonee alla sperimentazione dalla direzione sanitaria dell'azienda stessa. Le predette strutture dovranno essere in possesso dei requisiti minimi di cui al decreto del Presidente della Repubblica 14 gennaio 1997. Ogniqualvolta una di queste strutture territoriali effettui una sperimentazione clinica, deve esserne data comunicazione, da parte del direttore generale dell'azienda sanitaria locale, al Ministero della Sanita' (art. 2, comma 2, decreto ministeriale 13 maggio 1999). I centri privati, ai sensi del decreto ministeriale 19 marzo 1998, possono effettuare sperimentazioni cliniche solo se riconosciuti idonei alla sperimentazione da parte della ASL competente per territorio. L'art. 1 del suddetto decreto definisce i criteri che devono soddisfare le strutture private che effettuino studi di fase I sui volontari sani, studi di bioequivalenza e biodisponibilita', mentre l'art. 2 stabilisce quali centri privati possono effettuare gli studi di fase I sui pazienti, le fasi II e III. Si ricorda che, per le sperimentazioni di fase IV, l'utilizzazione di centri al di fuori di ospedali ed istituti pubblici e' prevista ai sensi del decreto ministeriale 4 dicembre 1990 solo per esigenze di sanita' pubblica che valgono a motivare una espressa richiesta in tal senso da parte del Ministero della Sanita'. I centri clinici che conducono sperimentazioni tramite prodotti di terapia genica, debbono possedere le caratteristiche di cui alla normativa riportata nel precedente paragrafo 7, lettera b) e successivi aggiornamenti. 12) CONCLUSIONI Ogni domanda che pervenga al Ministero della Sanita' o al Comitato etico competente, successivamente al 60º giorno della data di pubblicazione della presente circolare nella Gazzetta ufficiale della Repubblica Italiana, in difformita' a quanto indicato nella circolare stessa e nei relativi allegati, dovra' essere ritenuta formalmente inidonea e restituita al proponente per il relativo perfezionamento. Il Ministero della Sanita' e i Comitati etici competenti hanno comunque facolta' di richiedere ulteriore documentazione qualora lo ritengano utile. Nei Cosi di competenza ministeriale, la data di ricezione di una domanda completa e corretta in tutte le sue parti determinera' l'ordine cronologico di valutazione della sperimentazione. La presente circolare sara' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Il dirigente generale del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza MARTINI ELENCO ALLEGATI All. 1 Domanda di delibazione. All. 1 bis Schema riassuntivo per la domanda di delibazione. All. 1 ter Valutazione di emendamenti/integrazioni ai fini della delibazione. All. 1 quater Definizione degli studi clinici. All. 2 Comunicazioni inizio sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro. Comunicazione di rinuncio/interruzione alla sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro. Comunicazione di completamento dellao sperimentazione di fase I - II - III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro. All. 3 Comunicazione di completamento, rinuncia/interruzione della sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità in toto. Comunicazione della sintesi dei risultati ottenuti dalla sperimentazione. All. 4 Comunicazione della delibera di istituzione del Comitato etico e sue eventuali modifiche. All. 5 Comunicazione della decisione sul giudizio di notorietà. All. 6 Comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase I, II, III, bioequivalenza e biodisponibilità. All. 7 Comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase IV. All. 8 Comunicazione relativa ai centri privati riconosciuti idonei alla sperimentazione clinica. All. 9 Richiesta per ottenere la password per l'accesso al sistema dei registri informatizzati. All. 10 Documentazione da presentare per le sperimentazioni di fase IV. All. 10 bis Schema riassuntivo per la domanda relativa agli studi di fase IV.   Allegato 1 Domanda e relativa documentazione da trasmettere al Ministero della Sanita' o al Comitato etico ai fini del riconoscimento di prodotto di non nuova istituzione (delibazione) (per gli studi di fase I*, II, III, bioequivalenza e biodisponibilita'). (*trattasi di studi di fase I per i quali esistono gia' dati clinici di sicurezza e sulla base dei quali lo sponsor non ritiene siano necessari gli accertamenti dell'ISS) La domanda di riconoscimento di prodotto di non nuova istituzione, deve essere firmata dal legale rappresentante (o da un suo delegato) della Ditta/Ente proponente che funge da sponsor della sperimentazione. Nei casi di competenza ministeriale, deve essere redatto in carta da bollo e inviato al Ministero della Sanita', Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza, Ufficio Sperimentazione Clinica, corredata della ricevuta di versamento della tariffa, ove prevista, ai sensi dell'allegato 1 al decreto ministeriale 22 dicembre 1997 (G.U. n. 33 del 10 febbraio 1998). Essa deve precisare: titolo del piano clinico generale; nome o sigla del medicinale; classe farmocologico di appartenenza; principio attivo; codice ATC (almeno di 1º e 2º livello) proposto per l'indicazione per la quale si esegue la sperimentazione; codice di identificazione del piano clinico generale al quale dovranno far riferimento tutti i relativi protocolli sperimentali da sottoporre al Comitato etico; fase della sperimentazione (I, II, III, bioequivalenza, biodisponibilita' - v. all. 1 quater); indicazione proposta ed indicazioni eventualmente gia' autorizzate in Italia o in altri Stati. Alla domanda deve essere allegata una apposita dichiarazione di: - assunzione delle responsabilita' connesse con il piano clinico generale; nome, titolo ed indirizzo del responsabile medico aziendale del piano clinico generale - assunzione degli oneri finanziari relativi agli studi afferenti al piano clinico generale, da cui risulti che non gravano ne' sul S.S.N., ne' sui pazienti; - copertura assicurativa per i soggetti in studio, da sottoporre all'approvazione del Comitato Etico; - status registrativo all'estero; - conformita' della produzione del prodotto oggetto di sperimentazione alle norme vigenti in materia di buona pratica di produzione, oppure alle indicazioni di cui all'allegato 13 alla 'Guida alle norme di buona fabbricazione delle specialita' medicinali' di cui al paragrafo 9 della Circolare, spiegandone le motivazioni; - assenza nella composizione e in tutte le fasi di preparazione del farmaco in studio di materiali di origine bovina. (In caso contrario, dichiarazione che viene seguita la procedura di cui al decreto ministeriale 20 gennaio 1999 o, se detta procedura e' stata gia' completata, comunicazione e copia dei relativi risultati). Deve, altresi', essere allegata una sintesi dei dati di farmacovigilanza, ove esistenti, nonche' l'assicurazione di comunicare alla struttura che rilascia il giudizio di notorieta' ogni reazione avversa seria e inattesa associata con la somministrazione del farmaco, nonche' ogni altra notizia che possa modificare la delibazione. La domanda deve, inoltre, recare in allegato: I Investigator's Brochure aggiornata e redatta secondo le linee guida I.C.H./G.C.P.; II a firma del medico aziendale responsabile della sperimentazione: a) dichiarazione che gli studi clinici, afferenti al piano generale di sperimentazione, saranno condotti secondo la G.C.P., solo dopo l'approvazione, da parte dei Comitati etici, del protocollo sperimentale e del testo del consenso informato redatti secondo la G.C.P. e degli altri documenti previsti della G.C.P. stessa; b) sintetica descrizione dei seguenti elementi fondamentali relativi al prodotto da utilizzare ed al piano clinico generale (indicando tra parentesi, ove appropriato, le pagine dell'Investigator's Brochure o di altro eventuale documentazione in cui sono descritti i relativi dettagli): Prodotto in studio - nome e descrizione del prodotto in studio e delle eventuali associazioni con altri prodotti: esatta composizione quali-quantitativa in principi attivi, eccipienti ed altri accessori che saranno impiegati nella forma farmaceutica che si intende sottoporre a sperimentazione clinica. Meccanismi d'azione del farmaco; confronto con altri farmaci standard della stessa classe e breve discussione sui vantaggi e svantaggi del farmaco in studio. Interazioni con gli altri farmaci che eventualmente verranno utilizzati nella sperimentazione o comunque nel trattamento dei pazienti in studio, se noti. Eventuali approvazioni/autorizzazioni alla sperimentazione e registrazioni in Italia ed all'estero; - riassunto schematico dei risultati ottenuti da studi preclinici, con particolare riferimento agli aspetti tossicologici, aventi potenzialmente una certa rilevanza clinica e dei risultati ottenuti da studi clinici importanti per lo studio in questione, indicando il numero di soggetti che hanno completato studi e fasi precedenti e precisando il dosaggio massimo usato. Farmococinetica umana: dovranno essere forniti dati sull'assorbimento, sulla distribuzione, sul metabolismo e sull'escrezione riguardanti la dose proposta e la via di somministrazione e, se disponibili, anche per altre dosi e vie di somministrazione. Dovranno essere tenuti in considerazione i seguenti punti, ove possibile: confronto tra i parametri farmacocinetici umani ed animali, in particolare modo per le specie utilizzate in studi tossicologici; effetti del dosaggio, della via di somministrazione, dell'eta', del sesso, della razza e del cibo sulla biodisponibilita'; - riassunto dei rischi e dei benefici noti e potenziali sui soggetti umani, se esistono, con i dati aggiornati sulle reazioni avverse; Piano clinico generale - descrizione e giustificazione della Vie di somministrazione, del dosaggio, della posologia e del/i periodo/i di trattamento; il dosaggio massimo giornaliero proposto e la durata massimo del trattamento; - descrizione della popolazione in studio (principali criteri di inclusione ed esclusione); - riferimenti a lavori e dati che sono fondamentali per il piano clinico generale e che forniscono una base di partenza per lo studio stesso; - descrizione dettagliata degli obiettivi e dello scopo del piano clinico generale (indicare, tra l'altro, la fase della sperimentazione proposta e l'indicazione proposta); - indicazione dei criteri per l'interruzione del trattamento; c) informazioni amministrative ed altro: - centri italiani partecipanti allo studio, e se lo studio fa parte di una multicentrica internazionale. - data prevista di inizio del 1º studio; - trenta copie della scheda riassuntiva, come da allegato; Inoltre, per quanto riguarda i radiofarmaci, devono essere forniti: i dettagli relativi a MBq utilizzati (dose singola, dose totale, nº delle dosi, intervallo tra le dosi); emivita fisica e biologica; dose equivalente mSv, ecc.; le specifiche in caso di KIT; dichiarazione che, ai sensi dell'art. 108 del D.L.vo 230/95, la ricerca non sara' condotta su donne sane in eta' fertile, salvo i casi in cui la gravidanza possa essere sicuramente esclusa; dichiarazione che tutte le attivita' connesse con il farmaco in sperimentazione e con la sperimentazione stessa, sono condotte in ottemperanza alle normative nazionali ed agli orientamenti comunitari in tema di radiofarmaci. N.B.: Ogni richiesta di delibazione deve essere relativa ad un solo farmaco e, per quel farmaco, deve essere relativa ad una sola indicazione, una sola associazione di farmaci, una sola via di somministrazione. Nel caso di piu' di una richiesta relativa allo stesso farmaco gia' delibato o gia' sottoposto alla delibazione, per le quali il Ministero o il Comitato etico ha comunque gia' espresso un parere o ha risposto al proponente, si debbono indicare esplicitamente i riferimenti della avvenuta delibazione o risposta (da allegare in copia). Si ricorda che nel presentare una domanda, il proponente deve comunque allegare eventuali esiti sfavorevoli all'esenzione sullo stesso medicinale, espressi dalle autorita' competenti nei dodici mesi precedenti alla presentazione della domanda (art. 4, comma 2, decreto ministeriale 18 marzo 1998). La domanda di delibazione, nei casi di competenza ministeriale, e la relativa documentazione, deve essere trasmessa a: Ministero della Sanità Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza Ufficio Sperimentazione Clinico dei Farmaci Piazzale dell'Industria, 20 00144 Roma Allegato 1 bis PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: N.ro cronologico: Data di ricezione: SCHEMA RIASSUNTIVO PER LA RICHIESTA DELL'ESENZIONE DAGLI ACCERTAMENTI DELL'ISS PER GLI STUDI DI FASE I - II - III, BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITA' E PER LE RICHIESTE DI FASE I- comma C (nei casi di competenza ministeriale) ditta/sponsor: titolo del piano clinico generale: codice identificativo del piano clinico generale: specialita'' medicinale (nome o sigla): principio/i attivo/i: codice CAS (ove disponibile): classe farmacologica di appartenenza: codice ATC proposto (secondo codifica OMS): codice ICD: fase della sperimentazione clinica: indicazione proposta: forma farmaceutica (secondo codifica CPMP): via di somministrazione (secondo codifica CPMP): durata del trattamento: schema di trattamento: dose massima giornaliera: dose massima per singola somministrazione: posologia: eventuali associazioni: AIC in Italia sì [] / no [] all'estero sì [] / no [] Paesi esteri: indicazione dell'AIC, posologia, via di somministrazione e forme farmaceutiche autorizzate: precedenti approvazioni/autorizzazioni alla sperimentazione per la stessa indicazione proposta: in Italia sì [] / no [] all'estero sì [] / no [] ----> Vedere Scheda da pag. 25 a pag. 26 del S.O. <---- Allegato 1-ter Domanda di valutazione di emendamenti/integrazioni ai fini della delibazione La domanda deve essere trasmessa a firma del rappresentante legale (o di un suo delegato) della Ditta/Ente che funge da sponsor della sperimentazione. Gli emendamenti debbono essere trasmessi al Ministero o al Comitato etico, con i limiti indicati nella circolare cui e' annesso il presente allegato. La richiesta deve far riferimento alla domanda di delibazione cui si riferisce, la data in cui essa e' stata spedita o depositata, il codice di riferimento della sperimentazione, il nº di riferimento assegnato dal Ministero o dal Comitato etico (se comunicato dal Ministero o dal Comitato etico stesso). Nei casi di competenza ministeriale, la richiesta di valutazione di emendamenti o di integrazioni sara' valutata secondo l'ordine cronologico di arrivo della stessa, insieme alla domanda di delibazione alla quale gli emendamenti si riferiscono (ove essa non sia stata gia' valutata). Debbono essere trasmessi solo emendamenti e/o integrazioni che possano modificare il giudizio di notorieta' del farmaco, con particolare riferimento alla sua innocuita' e composizione, quali quelli relativi: - alla fase dello studio; - al medicinale in studio; - alle indicazioni proposte; - alla posologia e durata del trattamento; - alle associazioni con altri farmaci; - alla forma farmaceutica; - alle vie di somministrazione; - ai criteri generali di inclusione ed esclusione. N.B.: L'emendamento o l'integrazione deve essere chiaramente ed inequivocabilmente in evidenza rispetto a quanto e' stato gia' trasmesso precedentemente. Ove appropriato, si deve omettere di ritrasmettere il testo completo cui si riferisce l'emendamento o l'integrazione. Allegato 1-quater Definizione degli studi clinici. In questo contesto, per studio clinico su medicinale/i si intende ogni studio sistematico sull'uomo, sia paziente che volontario non-paziente, al fine di scoprire o verificare gli effetti e/o di identificare ogni reazione avversa al/i prodotto/i in esame, e/o di studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione al fine di accertarne l'efficacia e la sicurezza. Gli studi clinici vengono generalmente classificati in fasi dalla I alla IV. Non e' possibile tracciare confini precisi tra le singole fasi, ed esistono al riguardo opinioni discordi sui dettagli e sulla metodologia. Qui di seguito vengono in breve definite le singole fasi, in base alle finalita' relative allo sviluppo clinico dei prodotti medicinali. a) Fase I. Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell'uomo spesso su volontari sani. Lo scopo e' quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo nell'uomo. b) Fase II. Studi terapeutici pilota. Lo scopo e' quello di dimostrare l'attivita' e di valutare la sicurezza a breve termine di un principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinica per la quale il principio attivo e' proposto. Gli studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in uno stadio piu' avanzato, secondo uno schema comparativo (es. controllato con placebo). Questa fase ha anche lo scopo di determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemi terapeutici e (se possibile) di identificare il rapporto dose/risposta, al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi terapeutici piu' estesi. c) Fase III. Studi su gruppi di pazienti piu' numerosi (e possibilmente diversificati) al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine delle formulazioni del principio attivo, come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo. L'andamento e le caratteristiche delle piu' frequenti reazioni avverse devono essere indagati e si devono esaminare le specifiche caratteristiche del prodotto (es. interazioni clinicamente rilevanti tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte, quali l'eta', ecc.). Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a doppio cieco randomizzato, ma altri disegni possono esser accettabili, come, ad esempio, nel caso di studi a lungo termine sulla sicurezza. Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il piu' possibile vicine alle normali condizioni d'uso. d) Fase IV. Studi condotti dopo la commercializzazione del/i prodotto/i medicinale/i. Gli studi di fase IV sono condotti sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio (per esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico). Dopo che un prodotto e' stato posto sul mercato, gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali.   Allegato 2 Comunicazione dell'inizio sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro (da inviare entro 30 giorni). Comunicazione di rinuncia/interruzione alla sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro (da inviare entro 30 giorni). Comunicazione di completamento della sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilità, per singolo centro (da inviare entro 30 giorni). Le comunicazioni devono essere inviate dalla Ditta/Ente che funge da sponsor della sperimentazione, per ogni centro che prende parte alla sperimentazione. Nel caso di trasmissione telematica, sara' necessario compilare la scheda seguente, limitatamente ai campi applicabili, seguendo le istruzioni dettagliate nel sito Web, indicato nella presente circolare. N.B. La seguente scheda, nel sistema telematico, deve essere "agganciata", come indicato da apposite icone di istruzioni presenti nello stesso sito, ai dati riguardanti la specifica sperimentazione cui si riferisce la comunicazione. ----> Vedere Scheda da pag. 30 a pag. 31 del S.O. <---- Per quanto riguarda la trasmissione per via cartacea, alla suddetta scheda dovranno essere allegate: a) nel caso di comunicazione per inizio sperimentazione per singolo centro 1. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I - II - III); 2. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 3. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 4. copia della approvazione del protocollo da parte del Comitato etico relativo al centro coinvolto. b) nel caso di comunicazione di completamento della sperimentazione per singolo centro 1. copia della comunicazione di avvio della sperimentazione trasmessa al Ministero; 2. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I, II e III); 3. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 4. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 5. copia dell'approvazione del protocollo, da parte del Comitato etico relativo al centro coinvolto. c) nel caso di comunicazione di rinuncia alla sperimentazione per singolo centro 1. copia della comunicazione di avvio della sperimentazione trasmessa al Ministero; 2. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I, II e III); 3. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 4. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 5. copia dell'approvazione del protocollo, da parte del Comitato etico relativo al centro coinvolto; 6. i motivi della rinuncia. d) nel caso di comunicazione di interruzione della sperimentazione nel singolo centro 1. copia della comunicazione di avvio della sperimentazione trasmessa al Ministero; 2. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I, II e III); 3. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 4. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 5. copia dell'approvazione del protocollo, da parte del Comitato etico relativo al centro coinvolto; 6. i motivi nel dettaglio che hanno portato alla decisione di interrompere la sperimentazione in quel centro.   Allegato 3 Comunicazione di completamento, rinuncia/interruzione della sperimentazione di fase I, II, III, IV, bioequivalenza e biodisponibilita', in toto (da inviare entro 30 giorni) Comunicazione della sintesi dei risultati ottenuti dalla sperimentazione. Le comunicazioni devono essere inviate dalla Ditta/Ente che funge da sponsor della sperimentazione, entro 30 giorni dal completamento o interruzione o rinuncia dello studio in tutti i centri. Nel caso di trasmissione telematica, sara' necessario compilare la seguente scheda, limitatamente ai campi applicabili, seguendo le istruzioni dettagliate nel sito Web, indicato nella presente circolare. N.B. La seguente scheda, nel sistema telematico, deve essere "agganciata", come indicato da apposite icone di istruzioni presenti nello stesso sito, ai dati riguardanti la specifica sperimentazione cui si riferisce la comunicazione. ----> Vedere Scheda a pag. 33 del S.O. <---- ----------------------------------------------------------------- Schema sintetico dei risultati ----------------------------------------------------------------- File della sintesi dei risultati ----------------------------------------------------------------- Riferimenti bibliografici delle riviste sulle quali sono stati pubblicati i risultati della sperimentazione ----------------------------------------------------------------- Per quanto riguarda la trasmissione per via cartacea, alla suddetta scheda dovranno essere allegate: a) nel caso di completamento della sperimentazione in toto 1. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I, II e III); 2. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 3. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; b) nel caso di comunicazione di rinuncia della sperimentazione in toto 1. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione ( nel caso di fasi I, II e III); 2. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 3. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 4. i motivi della rinuncia. c) nel caso di comunicazione di interruzione della sperimentazione in toto 1. copia della delibazione cui si riferisce la sperimentazione (nel caso di fasi I, II e III); 2. copia degli esiti degli accertamenti dell'ISS per le fasi I - comma C; 3. gli estremi della comunicazione al Ministero della Sanita', nel caso di fasi IV; 4. i motivi nel dettaglio che hanno portato alla decisione di interrompere la sperimentazione. d) nel caso di trasmissione della sintesi dei risultati 1. copia della comunicazione di completamento della sperimentazione.   Allegato 4 Comunicazione della delibera di istituzione del Comitato etico e sue eventuali modifiche La comunicazione deve essere inviata, da parte del responsabile della struttura sanitaria o di ricerca, o da persona da egli designata, entro 30 giorni dalla costituzione del Comitato etico o da qualsiasi modifica apportata a quanto precedentemente comunicato. Sia in caso di trasmissione telematica che di trasmissione cartacea deve essere compilata la seguente scheda: ----> Vedere Scheda da pag. 35 a pag. 38 del S.O. <----   Allegato 5 Comunicazione della decisione sul giudizio di notorieta' La comunicazione deve essere inviata, da parte del responsabile della struttura sanitaria o di ricerca, o da persona da egli designata, entro 30 giorni dall'avvenuta decisione. Sia nel caso di trasmissione telematica che di trasmissione cartacea deve essere compilata la seguente scheda: ----> Vedere Scheda da pag. 39 a pag. 42 del S.O. <----   Allegato 6 Comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase I, II, III, bioequivalenza e biodisponibilita' La comunicazione deve essere inviata, da parte del responsabile della struttura sanitaria o di ricerca, o da persona da egli designata, entro 30 giorni dall'avvenuta decisione. Nel caso di trasmissione telematica, il responsabile del centro coordinatore dovra' trasmettere sia la scheda (1) che la (2), mentre i responsabili dei centri satelliti dovranno trasmettere solo la (2), che si aggancera' alla scheda (1) inserita dal responsabile del centro coordinatore. Nel caso di trasmissione cartacea sia il responsabile del centro coordinatore, sia quelli dei centri satelliti dovranno inviare entrambe le schede. ----> Vedere Scheda da pag. 43 a pag. 47 del S.O. <----   Allegato 7 Comunicazione della decisione sulla valutazione del protocollo delle sperimentazioni di fase IV La comunicazione deve essere inviata, da parte del responsabile della struttura sanitaria o di ricerca, o da persona da egli designata, entro 30 giorni dall'avvenuta decisione. Nel caso di trasmissione telematica, il responsabile del centro coordinatore dovra' trasmettere sia la scheda (1) che la (2) mentre i responsabili dei centri satelliti dovranno trasmettere solo la (2), che si aggancera' alla scheda (1) inserita dal responsabile del centro coordinatore. Nel caso di trasmissione cartacea sia il responsabile del centro coordinatore, sia quelli dei centri satelliti dovranno inviare entrambe le schede. ----> Vedere Scheda da pag. 48 a pag. 52 del S.O. <----   Allegato 8 Comunicazione al Ministero della Sanita' da parte del responsabile del centro privato circa il riconoscimento di idoneita' alla sperimentazione clinica del centro stesso La comunicazione deve essere inviata, da parte del responsabile del centro privato entro 30 giorni dall'avvenuto riconoscimento, e deve essere allegata alla copia del riconoscimento di idoneita' da parte della ASL: ----> Vedere Scheda da pag. 53 a pag. 54 del S.O. <----   Allegato 9 ----> Vedere Scheda a pag. 55 del S.O. <---- Il/La sottoscritto/a ............................................, responsabile legale dell'ente di cui sopra, designa .............. quale responsabile dell'accesso e dell'utilizzo del sistema informativo relativo all'osservatorio sulla Sperimentazione Clinica. Gli scriventi si impegnano a garantire la tutela dei dati presenti, compresi quelli relativi alla riservatezza dei dati industriali. Il responsabile dell'accesso e dell'utilizzo del sistema informativo Il responsabile legale   Allegato 10 Documentazione da presentare per le richieste di sperimentazione di fase IV. La domanda deve essere trasmessa al Comitato etico del centro coordinatore e, successivamente all'approvazione da parte di tale Comitato, ai Comitati etici dei centri satelliti e al Ministero della Sanita' - Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza - Ufficio Sperimentazione Clinica- firmata dal legale rappresentante (o da un suo delegato) della Ditta/Ente proponente che funge da sponsor della sperimentazione. Essa deve precisare: titolo dello studio; nome del medicinale; classe farmacologica di appartenenza; principio attivo; codice ATC; codice di identificazione del protocollo sperimentale sottoposto al Comitato Etico; fase della sperimentazione (IV); indicazioni autorizzate in Italia. Alla domanda deve essere allegata una apposita dichiarazione di: - assunzione delle responsabilita' connesse con l'esecuzione dello studio; nome, titolo ed indirizzo del responsabile medico aziendale dello studio; - assunzione degli oneri finanziari relativi allo studio, da cui risulti che non gravano ne' sul S.S.N., ne' sui pazienti; - copertura assicurativa per i soggetti in studio da sottoporre all'approvazione del comitato etico; - assenza nella composizione ed in tutte le fasi di preparazione del farmaco in studio di materiale di origine bovina (in caso contrario, dichiarazione che viene seguita anche la procedura di cui al decreto ministeriale 20 gennaio 1999 o, se detta procedura e' stata gia' completata, comunicazione e copia dei relativi risultati). La domanda deve contenere, inoltre, a firma del medico aziendale responsabile della sperimentazione: - dettagliata descrizione degli obiettivi e dello scopo della sperimentazione e relativi presupposti scientifici; - dimostrazione della necessita' della sperimentazione per le finalita' proprie delle fasi IV, ai fini di una migliore conoscenza delle caratteristiche del prodotto, con particolare riferimento alla sua sicurezza di impiego ed in relazione al complesso dei dati gia' disponibili sull'impiego terapeutico del prodotto preso in considerazione; - eventuali possibilita' di acquisire nuovi dati di valutazione sul farmaco con modalita' alternative; - eventuali finalita' della sperimentazione utili per l'Autorita' Sanitaria preposta alla valutazione dei medicinali; - data di registrazione del farmaco e data di commercializzazione in Italia; sintesi dei dati di farmacovigilanza; - ampiezza e volume di utilizzazione del prodotto; - importanza e rilevanza terapeutica del principio attivo; - ampiezza e selettivita' della casistica proposta; - analoghe sperimentazioni effettuate in Italia e all'Estero e relativa analisi dei risultati; - aderenza della sperimentazione alla scheda tecnica (dosaggi, associazioni, indicazioni, schema posologico); - numero totale dei pazienti da coinvolgere, numero dei centri e numero di pazienti per centro; - centri partecipanti allo studio (esclusivamente Ospedali o Istituti Pubblici): La domanda deve, infine, recare in allegato: a) copia della scheda tecnica e del foglio illustrativo del farmaco; b) copia del parere favorevole del Comitato etico coordinatore, sul protocollo sperimentale redatto secondo le I.C.H./G.C.P. 135/95, quando la domanda e' presentata ai Comitati etici satelliti e al Ministero della Sanita'; c) copia del suddetto approvato protocollo, firmato dal medico aziendale responsabile della sperimentazione, che sviluppi particolarmente i seguenti punti del citato documento: 6.3 Obiettivi e scopo dello studio 6.4 Disegno dello studio (da 6.4.1 a 6.4.9) 6.5 Selezione e criteri per il ritiro dei soggetti dallo studio (da 6.5.1 a 6.5.3) 6.6 Trattamento dei soggetti (da 6.6.1 a 6.6.3) 6.7 Valutazione dell'efficacia (6.7.1 e 6.7.2) 6.8 Valutazione della sicurezza (da 6.8.1 a 6.8.4) 6.9 Piano statistico (da 6.9.1 a 6.9.7) 6.10 Accesso diretto alla fonte dei dati e dei documenti 6.11 Controllo di qualita' e garanzia di qualita' 6.12 Considerazioni di carattere etico 6.13 Gestione dei dati e conservazione dei record d) testo del consenso informato redatto secondo quanto previsto dal paragrafo 4.8.10 del citato documento I.C.H./G.C.P. e dichiarazione che saranno seguite le procedure di cui al paragrafo 4.8 del documento stesso; e) data orientativa di inizio dello studio; f) 30 (trenta) copie dello schema riassuntivo come da allegato. Allegato 10 bis PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: N. ro cronologico: Data di ricezione: SCHEMA RIASSUNTIVO PER GLI STUDI DI FASE IV ditta/sponsor: titolo dello studio: codice identificativo del protocollo di studio: specialita'' medicinale (nome o sigla): principio/i attivo/i: codice CAS (ove disponibile): classe farmacologica di appartenenza: codice ATC proposto (secondo codifica OMS); codice ICS: indicazione, dose e posologia autorizzata da utilizzare nello studio: forma farmaceutica (secondo codifica CPMP): via di somministrazione (secondo codifica CPMP): durata del trattamento: schema di trattamento: eventuali associazioni: ----> Vedere Scheda a pag. 61 del S.O. <---- PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: Osservozioni/parere dell'Ufficio: Parere motivato del Comitato etico nazionale o della Cuf o del Comitato etico (fav., non fav., sosp.)