Gazzetta n. 13 del 18 gennaio 2000 (vai al sommario) MINISTERO DELLA SANITA' DECRETO 23 dicembre 1999 Modificazione degli stampati di specialita' medicinali contenenti vigabatrin. IL DIRIGENTE GENERALE dell'ufficio di farmacovigilanza del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il riordinamento del Ministero della sanita'; Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994, n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero della sanita', come modificato dal decreto del Presidente della Repubblica 1o agosto 1996, n. 518; Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente il Regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della sanita'; Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive modificazioni ed integrazioni; Vista la decisione della Commissione delle Comunita' europee n. C (1999) 3195 del 5 ottobre 1999; Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella seduta del 2/3 novembre 1999; Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare gli stampati delle specialita' medicinali a base del principio attivo vigabatrin; Decreta: Art. 1. 1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate con procedura di tipo nazionale, contenenti come principio attivo vigabatrin, di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato I che fa parte integrante del presente decreto. 2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita' medicinale - dovranno essere apportate, per il riassunto delle caratteristiche del prodotto, dalla data di entrata in vigore del presente decreto e, per il foglio illustrativo, dal primo lotto di produzione successivo all'entrata in vigore del presente decreto. 3. Gli stampati delle specialita' medicinali autorizzate con procedura di tipo nazionale, contenenti vigabatrin, registrate successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato I. Il presente decreto entra in vigore il sessantesimo giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 23 dicembre 1999 Il dirigente generale: Martini   Allegato I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. Nome della specialita' medicinale: "Nome commerciale" da compilare a cura dell'azienda. 2. Composizione qualitativa e quantitativa: da compilare a cura dell'azienda. 3. Forma farmaceutica: da compilare a cura dell'azienda. 4. Informazioni cliniche: 4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento in associazione con altri antiepilettici per pazienti con epilessia parziale resistente con o senza generalizzazione secondaria e cioe' in quei pazienti in cui tutte le altre associazioni siano risultate inadeguate o non siano state tollerate. Monoterapia nel trattamento di spasmi infantili (sindrome di West). 4.2 Posologia e metodo di somministrazione. Il trattamento con "nome commerciale" puo' essere iniziato solo da uno specialista in neurologia o neuropsichiatria o neuropsichiatria infantile. Il follow-up deve essere organizzato sotto il controllo di uno specialista in neurologia o neuropsichiatria o neuropsichiatria infantile. Il "nome commerciale" e' destinato alla somministrazione orale una o due volte al giorno e puo' essere assunto prima o dopo i pasti. Il contenuto delle bustine puo' essere versato in bevande (ad es. acqua, succo di frutta o latte) immediatamente prima dell'assunzione orale. Se il controllo dell'epilessia non e' migliorato in maniera clinicamente significativa dopo un periodo di trattamento adeguato, la somministrazione di vigabatrin non deve essere continuata. Vigabatrin deve essere gradualmente sospeso sotto rigoroso controllo medico. Adulti. L'efficacia massima si manifesta generalmente in un intervallo di 2-3 g/die. Una dose iniziale di 1 g/die deve essere aggiunta al regime terapeutico attuale dei pazienti con farmaci antiepilettici. La dose giornaliera deve essere poi titolata con incrementi di 0,5 g ad intervalli settimanali, a seconda della risposta clinica e della tollerabilita' del farmaco. La dose massima raccomandata e' di 3 g/die. Non esiste alcuna correlazione diretta fra la concentrazione plasmatica e l'efficacia del farmaco. La durata dell'effetto del farmaco dipende dal tasso di resintesi della GABA-transaminasi anziche' dalla concentrazione plasmatica del farmaco (vedere anche i paragrafi 5.1 Proprieta' farmacodinamiche e 5.2 Proprieta' farmacocinetiche). Bambini. La dose iniziale raccomandata nei bambini e' di 40 mg/kg/die. Le dosi di mantenimento raccomandate in rapporto al peso corporeo sono le seguenti: peso corporeo: 10-15 kg - 0,5-1 g/die; 15-30 kg - 1-1,5 g/die; 30-50 kg - 1,5-3 g/die; > 50 kg - 2-3 g/die. Non bisogna superare la dose massima raccomandata in ciascuna delle categorie. Bambini - Monoterapia per gli spasmi infantili (Sindrome di West). La dose iniziale raccomandata e' di 50 mg/kg/die che puo' essere titolata nel corso di una settimana, se necessario. Sono state usate con una buona tollerabilita' dosi fino a 150 mg/kg/die. Anziani e pazienti con alterazione renale. Dato che vigabatrin viene eliminato attraverso il rene, bisogna usare cautela quando si somministra il farmaco a persone anziane e, piu' in particolare, a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Bisogna prendere in considerazione un aggiustamento della dose o della frequenza di somministrazione. Questi pazienti possono rispondere ad una dose di mantenimento inferiore. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per accertare eventuali effetti indesiderati, come sedazione o confusione (vedere i paragrafi 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso e 4.8 Effetti indesiderati). 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilita' a vigabatrin o a qualche eccipiente del prodotto medicinale. 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso. Tranne che per il trattamento degli spasmi infantili, il "nome commerciale" non deve essere iniziato come monoterapia. Difetti del campo visivo sono stati segnalati con elevata prevalenza (circa 1/3 dei pazienti) in pazienti trattati con vigabatrin. L'insorgenza generalmente si verifica dopo un periodo che varia da mesi ad anni di terapia con vigabatrin. Il grado di restrizione del campo visivo puo' essere severo, il che puo' avere conseguenze pratiche per il paziente. La maggior parte dei pazienti con difetti confermati dalla misurazione del campo visivo (perimetria) era priva di sintomi. Quindi questo effetto indesiderato puo' essere riconosciuto in maniera attendibile solo mediante perimetria sistematica che di solito e' possibile solo in pazienti con eta' dello sviluppo di oltre nove anni. Il produttore fornisce su richiesta un metodo messo a punto appositamente, basato sui "Potenziali Evocati Visivi" (Visual Evoked Potentials = VEP), per controllare la presenza della visione periferica in bambini di tre anni e piu'. Attualmente questo metodo non e' stato validato nel riconoscimento di difetti visivi attribuiti a vigabatrin. L'elettroretinografia puo' essere utile, ma deve essere impiegata solo in adulti che non siano in grado di collaborare con la perimetria o in soggetti molto giovani (vedere "Difetti del campo visivo"). I dati attualmente disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili anche dopo la sospensione di vigabatrin. Pertanto, vigabatrin deve essere impiegato solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili. Vigabatrin non e' raccomandato per l'uso in pazienti con preesistenti difetti del campo visivo clinicamente significativi. I pazienti devono essere sottoposti ad un esame di screening sistematico quando si inizia la terapia con vigabatrin e ad intervalli regolari per diagnosticare difetti del campo visivo (vedere "Difetti del campo visivo"). Difetti del campo visivo (DCV). In base ai dati disponibili, l'andamento abituale e' costituito da una restrizione concentrica del campo visivo di entrambi gli occhi, che generalmente e' piu' marcata a livello nasale che a livello temporale. Nel campo visivo centrale (entro 30o di eccentricita'), si osserva spesso un difetto nasale anulare. L'acuita' visiva centrale non e' alterata, ma i DCV segnalati in pazienti trattati con vigabatrin andavano da lievi a gravi. I casi gravi sono potenzialmente invalidanti. La maggior parte dei pazienti con difetti del campo visivo confermati mediante perimetria non aveva notato in precedenza spontaneamente alcun sintomo, neppure in casi in cui si osservava un grave difetto alla perimetria. I dati disponibili fanno ritenere che il DCV sia irreversibile anche dopo sospensione di vigabatrin. I dati riuniti in pool di studi di prevalenza fanno ritenere che fino ad un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenti DCV. I pazienti di sesso maschile possono essere esposti ad un rischio maggiore dei pazienti di sesso femminile. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a consulto oftalmologico con l'esame del campo visivo prima di iniziare il trattamento con vigabatrin. Se possibile, prima di iniziare il trattamento e ad intervalli di sei mesi devono essere eseguiti esami del campo visivo appropriati (perimetria) usando una perimetria statica standardizzata (Humphrey oppure Octopus) od una perimetria cinetica (Goldmann). La perimetria statica e' il metodo preferito per riconoscere i difetti del campo visivo associati al vigabatrin. L'elettroretinografia puo' essere utile, ma deve essere usata solo in pazienti adulti che non siano in grado di collaborare durante la perimetria. In base ai dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e le risposte di flicker a 30 Hz dell'elettroretinogramma sembrano correlate ad un DCV associato a vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di la' dei limiti normali. Queste modificazioni non sono state osservate in pazienti trattati con vigabatrin senza DCV. Il paziente e/o gli operatori sanitari devono ricevere una descrizione approfondita della frequenza e delle implicazioni dello sviluppo di DCV durante il trattamento con vigabatrin. I pazienti devono essere istruiti a segnalare eventuali nuovi problemi e sintomi visivi che possano essere associati ad una limitazione del campo visivo. Se si sviluppano dei sintomi visivi, il paziente deve essere inviato a consulto da un oculista. Se si osserva una restrizione del campo visivo durante il follow-up, bisogna prendere in considerazione una sospensione graduale di vigabatrin. Se si decide di continuare il trattamento, bisogna prendere in considerazione un follow-up piu' frequente (perimetria) per riconoscere la progressione del difetto o difetti che mettano in pericolo la vista del paziente. Vigabatrin non deve essere impiegato in concomitanza con altri farmaci retinotossici. Bambini. La perimetria e' raramente possibile in bambini di eta' inferiore a nove anni nell'eta' dello sviluppo. I rischi del trattamento devono essere ponderati accuratamente in confronto ad un possibile vantaggio nei bambini. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per diagnosticare od escludere difetti del campo visivo in bambini in cui non si possa eseguire una perimetria standardizzata. Un metodo messo a punto appositamente, basato su Potenziali Evocati Visivi (PEV) specifici e' messo a disposizione del produttore su richiesta per controllare la presenza della visione periferica di bambini di tre anni e piu'. Attualmente questo metodo non e' stato validato nel riconoscimento dei difetti del campo visivi attribuiti a vigabatrin. Se il metodo rivela una risposta normale del campo visivo centrale, ma una risposta periferica assente, il rapporto rischio/beneficio di vigabatrin deve essere passato in rassegna e bisogna prendere in considerazione una sospensione graduale del farmaco. La presenza della visione periferica non esclude la possibilita' che si sviluppi un DCV. L'elettroretinografia puo' essere utile, ma deve essere impiegata solo in bambini di eta' inferiore ai tre anni. Condizioni neurologiche e psichiatriche. Tenendo conto dei risultati degli studi sulla sicurezza del farmaco nell'animale (vedere il paragrafo 5.3 Dati di sicurezza preclinici), si consiglia di tenere sotto stretta osservazione i pazienti trattati con vigabatrin per accertare eventuali effetti avversi sulla funzione neurologica. Poco dopo l'inizio del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata sedazione, stupore e confusione in associazione con un'attivita' aspecifica ad onde lente sull'elettroencefalogramma. I fattori di rischio di sviluppo di queste reazioni comprendono una dose iniziale piu' elevata di quella raccomandata, un aumento della dose piu' rapida di quella raccomandata ed insufficienza renale. Questi eventi erano reversibili dopo una riduzione della dose o dopo la sospensione di vigabatrin. (Vedere il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Come avviene con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti si possono verificare un aumento della frequenza delle convulsioni o la comparsa di nuovi tipi di convulsioni con vigabatrin (vedere il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Questi fenomeni possono essere anche la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un trattamento antiepilettico concomitante o di un effetto paradosso. Come avviene con altri antiepilettici, un'improvvisa sospensione puo' determinare convulsioni di rebound. Nel caso di sospensione del trattamento con vigabatrin, si consiglia di farlo con una graduale riduzione della dose nel corso di 2-4 settimane. Vigabatrin deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o problemi comportamentali. Eventi psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale, reazioni paranoidi) sono stati riferiti durante il trattamento con vigabatrin. Questi eventi si sono verificati in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e, di solito, erano reversibili quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese. Anziani o pazienti con alterazione renale. Dato che vigabatrin viene eliminato per via renale, bisogna usare cautela in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min ed in pazienti anziani. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per accertare eventuali effetti indesiderati, come sedazione e confusione. (Vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere. Dato che vigabatrin non viene metabolizzato ne' si lega alle proteine e non e' un induttore di enzimi del citocromo P450 che metabolizzano i farmaci, sono improbabili interazioni con altri farmaci. Tuttavia, durante studi clinici controllati, e' stata osservata una graduale riduzione del 16-33% delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La natura esatta di questa interazione non e' attualmente chiara, ma, nella maggior parte dei casi, e' improbabile che abbia un significato terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbitale e valproato di sodio sono state anch'esse monitorate durante studi clinici controllati e non e' stata riconosciuta alcuna interazione clinicamente significativa. Vigabatrin puo' determinare una diminuzione dell'attivita' plasmatica misurata dell'analanin-aminotransferasi (ALT) e, in misura minore, dell'aspartato-aminotransferasi (AST). E' stato riferito che l'entita' della soppressione dell'ALT variava fra il 30 ed il 100%. Pertanto questi test epatici possono essere inaffidabili dal punto di vista quantitativo in pazienti che assumevano vigabatrin. (Vedere il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Vigabatrin puo' aumentare la quantita' di aminoacidi nell'urina probabilmente determinando un test falso-positivo per certi disturbi metabolici genetici rari (ad es. la presenza nell'urina di acido alfa-amino-adipico). 4.6 Uso in gravidanza ed allattamento. Sono disponibili i dati relativi ad un numero limitato (n = 192) di gravidanze esposte al farmaco. Nel 14,5% delle gravidanze esposte sono state riferite anomalie congenite, di cui il 64,5% era rappresentato da gravi malformazioni. Un aborto spontaneo e' stato riferito nel 10,9% delle gravidanze esposte al farmaco. Non si puo' trarre alcuna conclusione definitiva per stabilire se vigabatrin determini un maggior rischio di malformazioni se assunto durante la gravidanza a causa dei dati limitati, dell'epilessia stessa e della presenza di concomitanti medicinali antiepilettici durante ciascuna gravidanza riferita. Non esistono informazioni sulla possibile comparsa di difetti del campo visivo in bambini che siano stati esposti a vigabatrin in utero. Studi eseguiti nell'animale hanno dimostrato una tossicita' riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza d'impiego). Non si conosce la rilevanza di questi dati per l'uomo. Se una paziente resta incinta o desidera avere un bambino, il trattamento deve essere riesaminato. L'improvvisa interruzione di un trattamento antiepilettico efficace puo' portare ad un aggravamento delle condizioni della madre che risultano dannose per il feto. Vigabatrin deve essere usato durante la gravidanza solo se e' chiaramente necessario. Vigabatrin viene escreto nel latte materno. L'allattamento al seno non e' consigliato durante il trattamento con vigabatrin. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli ed usare macchinari. Come regola generale, i pazienti con epilessia non controllata non sono autorizzati a guidare veicoli o usare macchinari potenzialmente pericolosi. Tenendo conto del fatto che e' stato osservato senso di stordimento in studi clinici con il "nome commerciale", bisogna avvisare i pazienti di questa possibilita' all'inizio del trattamento. Difetti del campo visivo che possano influenzare significativamente la capacita' di guidare veicoli ed usare macchinari sono stati segnalati frequentemente in associazione con il "nome commerciale". I pazienti devono essere esaminati per accertare l'eventuale presenza di difetti del campo visivo (vedere anche il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso). Bisogna che i pazienti che guidano veicoli, usano macchinari od eseguono compiti pericolosi adottino una particolare attenzione. 4.8 Effetti indesiderati. Difetti del campo visivo che andavano da lievi a gravi sono stati riferiti frequentemente in pazienti trattati con vigabatrin. I casi gravi sono potenzialmente invalidanti. La comparsa avviene di solito dopo mesi od anni di terapia con vigabatrin. I dati riuniti in pool di studi di prevalenza fanno ritenere che fino ad un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin sviluppi difetti del campo visivo (vedere anche il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso). Circa il 50% dei pazienti in studi clinici controllati ha avuto effetti indesiderati durante il trattamento con vigabatrin. Negli adulti essi erano per la maggior parte a carico del sistema nervoso centrale, ad esempio: sedazione, stordimento, stanchezza ed alterata capacita' di concentrazione. Mentre, nei bambini e' frequente eccitazione od agitazione. L'incidenza di questi effetti indesiderati e' generalmente piu' elevata all'inizio del trattamento e diminuisce con l'andar del tempo. Come avviene con altri antiepilettici, alcuni pazienti possono avere un aumento della frequenza di convulsioni, compreso lo "status epilepticus" (stato epilettico), con vigabatrin. I pazienti con convulsioni miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi mioclono di nuova insorgenza ed esacerbazione del mioclono esistente. Molto comuni (>1/10): disturbi generali: sonnolenza, stanchezza; disturbi psichiatrici (*): eccitazione ed agitazione (bambini); disturbi oculari: difetti del campo visivo. Comuni (>1/100, <1/10): disturbi generali: cefalea, aumento di peso, tremore, edema; disturbi del sistema nervoso: vertigini, parestesia, disturbi della capacita' di concentrazione e di memoria; disturbi psichiatrici (*): agitazione, aggressivita', nervosismo, irritabilita', depressione, disturbi dell'ideazione, reazione paranoide; disturbi gastrointestinali: nausea, dolore addominale; disturbi oculari: visione offuscata, diplopia, nistagmo. Insoliti (>1/1.000 <1/100): disturbi del sistema nervoso: atassia; disturbi psichiatrici (*): ipomanie, manie, psicosi; disturbi cutanei: rash. (*) Durante la terapia con vigabatrin sono state segnalate reazioni psichiatriche che si sono verificate in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica ed erano di solito reversibili quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese (vedere il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso). La depressione era una reazione psichiatrica frequente negli studi clinici, ma raramente ha richiesto la sospensione di vigabatrin. Rari (<1/1.000): disturbi generali: angioedema, orticaria; disturbi del sistema nervoso: sintomi encefalopatici (**); disturbi psichiatrici: tentativi di suicidio; disturbi oculari: disturbi retinici (ad esempio atrofia della retina). Molto rari (<1/10.000): disturbi oculari: neurite ottica, atrofia del nervo ottico. I dati di laboratorio indicano che il trattamento con vigabatrin non determina tossicita' renale od epatica. Sono state osservate riduzioni dei valori di ALT e AST, che sono considerate il risultato dell'inibizione di queste aminotransferasi da parte di vigabatrin. Il trattamento cronico con vigabatrin puo' essere associato ad una lieve diminuzione del livello di emoglobina che raramente raggiunge una significativita' clinica. 4.9 Sovradosaggio. Sintomi. Sono stati riferiti casi di sovradosaggio di vigabatrin in cui le dosi, se riferite, comunemente erano comprese fra 7,5 e 30 g; tuttavia sono stati segnalati casi di ingestione fino a 90 g. Quasi meta' dei casi implicava l'ingestione di numerosi farmaci. I sintomi piu' comuni, se erano riferiti, comprendevano stordimento o coma. Altri sintomi riferiti meno di frequente comprendevano: vertigini, cefalea, psicosi, depressione respiratoria od apnea, bradicardia, ipotensione, agitazione, irritabilita', confusione, comportamento anormale e disturbi della parola. Nessuno dei casi di sovradosaggio si e' concluso con la morte del soggetto. Trattamento. Non esiste alcun antidoto specifico. Si devono impiegare le misure di sostegno consuete. Si devono prendere in considerazione alcune misure per eliminare il farmaco non assorbito. In uno studio in vitro e' stato dimostrato che il carbone attivo non assorbe significativamente vigabatrin. L'efficacia dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di vigabatrin e' sconosciuto. In casi isolati in pazienti con insufficienza renale trattati con dosi terapeutiche di vigabatrin, l'emodialisi ha ridotto del 40-60% le concentrazioni plasmatiche di vigabatrin. 5. Proprieta' farmacologiche. 5.1 Proprieta' farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapico: antiepilettici, codice ATC: N03AG04. Vigabatrin e' un antiepilettico con un meccanismo d'azione chiaramente definito. Il trattamento con vigabatrin determina un aumento della concentrazione di GABA (acido gamma-aminobutirrico), che e' il principale neurotrasmettitore inibitore a livello cerebrale, perche' vigabatrin e' stato impostato razionalmente come inibitore irreversibile selettivo della GABA-transaminasi, l'enzima responsabile della scissione del GABA. Studi clinici controllati ed a lungo termine hanno dimostrato che vigabatrin e' un anticonvulsivante efficace se somministrato come terapia associata in pazienti con epilessia non controllata in misura soddisfacente mediante la terapia convenzionale. Questa efficacia e' particolarmente marcata in pazienti con convulsioni parziali. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche. Vigabatrin e' un composto idrosolubile che viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La somministrazione di cibo non altera l'entita' dell'assorbimento di vigabatrin. Il farmaco si distribuisce largamente con un volume di distribuzione apparente leggermente superiore a quello dell'acqua corporea totale. Le concentrazioni nel plasma e nel liquido cerebrospinale sono in un rapporto lineare con la dose nell'ambito di dosi raccomandate. Non esiste una correlazione diretta fra la concentrazione plasmatica del farmaco e la sua efficacia. La durata dell'effetto del farmaco dipende dalla velocita' di sintesi della GABA-transaminasi. Vigabatrin viene eliminato dal plasma con un'emivita terminale di 5-8 ore e circa il 70% di una dose orale singola viene recuperato sotto forma di farmaco immodificato nelle urine nelle prime 24 ore dopo la dose. Non sono stati identificati metaboliti. ----- (**) Rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata sedazione, stupore e confusione, in associazione ad attivita' aspecifica ad onde lente nell'elettroencefalogramma, sono stati descritti poco dopo l'inizio del trattamento con vigabatrin. Queste reazioni erano pienamente reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione di vigabatrin (vedere il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso). Vigabatrin non induce gli enzimi epatici del citocromo P450 ne' viene metabolizzato o legato alle proteine. Pertanto sono improbabili interazioni con i farmaci. 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza d'impiego. Studi sulla sicurezza del farmaco nell'animale, eseguiti nel ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, hanno indicato che vigabatrin non provoca alterazioni significative sul fegato, sul rene, sul polmone, sul cuore o sul tratto gastrointestinale. Nel cervello, e' stata osservata microvacuolizzazione in tratti della sostanza bianca di ratto, topo e cane a dosi di 30-50 mg/kg/die. Nella scimmia queste lesioni sono minime o dubbie. Questo effetto e' causato da una separazione della guaina lamellare esterna di fibre mieliniche, una modificazione caratteristica dell'edema intramielinico. Sia nel ratto che nel cane l'edema intramielinico era reversibile alla sospensione del trattamento con vigabatrin e si osservava una regressione istologica anche continuando il trattamento. Tuttavia, nei roditori, sono state osservate modeste alterazioni residue costituite da assoni rigonfi (sferoidi eosinofili) e micro-corpi mineralizzati. Nel cane, i risultati di uno studio elettrofisiologico indicano che un edema intramielinico e' associato ad un incremento della latenza del potenziale evocato somatosensoriale che e' reversibile quando si sospende il farmaco. Nell'uomo non vi sono prove della comparsa di un edema intramielinico. Test eseguiti per confermare la mancanza di un effetto avverso significativo sulla funzione neurologica comprendono: potenziali evocati, TAC, risonanza magnetica, analisi del liquido cerebrospinale e, in un piccolo numero di casi, esami neuropatologici di campioni cerebrali. Una retinotossicita' associata a vigabatrin e' stata osservata solo in ratti albini, ma non in ratti pigmentati, cani o scimmie. Le alterazioni retiniche nei ratti albini si manifestavano sotto forma di disorganizzazione focale o multifocale dello strato nucleare esterno con spostamento dei nuclei nell'area dei coni e bastoncelli. Gli altri strati della retina non erano influenzati. Queste lesioni sono state osservate nell'80-100% degli animali alla dose di 300 mg/kg/die per os. L'aspetto istologico di queste lesioni era simile a quello riscontrato in ratti albini dopo eccessiva esposizione alla luce. Tuttavia le alterazioni retiniche possono rappresentare anche un effetto diretto indotto dal farmaco. Esperimenti eseguiti nell'animale hanno dimostrato che vigabatrin non ha alcuna influenza negativa sulla fertilita' o sullo sviluppo dei piccoli. Non e' stata osservata alcuna teratogenicita' nel ratto a dosi fino a 150 mg/kg (3 volte la dose umana) o nei conigli a dosi fino a 100 mg/kg. Tuttavia, nel coniglio si e' osservato un lieve aumento dell'incidenza di palatoschisi a dosi di 150-200 mg/kg. Studi eseguiti con vigabatrin non hanno rivelato alcuna evidenza di effetti mutageni o cancerogeni. 6. Informazioni farmaceutiche. 6.1 Lista degli eccipienti: da compilare a cura dell'azienda. 6.2 Incompatibilita': da compilare a cura dell'azienda. 6.3 Validita': da compilare a cura dell'azienda. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: da compilare a cura dell'azienda. 6.5 Natura e contenuto del contenitore e prezzo: da compilare a cura dell'azienda. 6.6 Istruzioni per l'uso e per l'impiego: da compilare a cura dell'azienda. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: da compilare a cura dell'azienda. 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio: da compilare a cura dell'azienda. 9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione: da compilare a cura dell'azienda. 10. Data di (parziale) revisione del testo: da compilare a cura dell'azienda.